Вегетососудистая дистония (ВСД) / Заболевания / Клиника ЭКСПЕРТ

Если вас часто беспокоит головокружение, учащение пульса, скачки давления, то в первую очередь необходимо обратиться к врачу неврологу (невропатологу). Именно опытный невролог Клиники ЭКСПЕРТ сможет провести дифференциальную диагностику, необходимую для исключения других заболеваний, по своим симптомам схожих с ВСД.

Врач невролог Безух Светлана Михайловна — доктор медицинских наук, профессор с медицинским стажем 37 лет. Накопленный опыт позволяет ей быстро формулировать диагноз, назначать только необходимое обследование и эффективное лечение.

На консультации врач проведет осмотр и подробно расспросит вас о жалобах — как, где именно, в каких ситуациях болит и кружится голова, бывают ли скачки давления, приступы тошноты, обмороки, как долго длятся приступы и другие вопросы.

Также невролог назначит необходимое инструментальное и лабораторное обследование, которое частично или полностью можно будет пройти сразу же после консультации:

• ЭКГ
• УЗИ брахеоцефальных сосудов (головы и шеи)
• суточное мониторирование ЭКГ и артериального давления
• рентген позвоночника
• анализы крови и мочи.

Дополнительно могут понадобится консультации смежных специалистов — кардиолога, гастроэнтеролога, эндокринолога.

О вегетососудистой дистонии

Вегетососудистая дистония (другими словами — вегетативная дисфункция) — это нарушение работы вегетативной нервной системы.

Вегетативная нервная система — часть нервной системы, которая регулирует множество процессов во внутренних органах. Иногда она называется автономной нервной системой, т.к. регуляция происходит автономно, т.е. без участия сознания человека. Вегетативная нервная система условно имеет два отдела: симпатический и парасимпатический,отвечающие за противоположно направленные действия: например, парасимпатический отдел стимулирует пищеварение, а симпатический — замедляет. В норме парасимпатическая и симпатическая системы находятся в равновесии без преобладания одной над другой.

Вегетососудистая дистония — это дисбаланс в автономной нервной системе, последствием которого является нарушение работы внутренних органов. Вегетососудистой дистонией страдает до 70% взрослого населения и 15-25% детей.

Причины вегетососудистой дистонии

Чтобы избавиться от вегетососудистой дистонии, в первую очередь необходимо выявить причину развития заболевания. Сделать это может опытный врач невролог.

Вегетативная дисфункция может возникать по одной из следующих причин или их совокупности:

• фактор наследственной предрасположенности (в этом случае проявления ВСД появляются уже в детском возрасте)
• перенесенные острые и хронические инфекционные заболевания или интоксикации
• хронические психоэмоциональные стрессы, депрессия, нарушение сна
• малоподвижный образ жизни, “сидячая” работа и, как следствие, нарушение осанки и шейный остеохондроз
• вредные привычки (курение, употребление алкоголя)
• как следствие хронического заболевания эндокринной (гормональные перестройки), сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и нарушения питания
• заболевания центральной и периферической нервной системы.

Симптомы и проявления ВСД

Нарушение работы вегетативной нервной системы может затрагивать один или сразу несколько органов. В зависимости от этого, выделяют несколько типов вегетососудистой дистонии (также они называются синдромами), каждый из которых проявляет себя по-своему.

Синдром	Симптомы
гипертонический синдром	учащение сердечного ритма, кратковременное повышение артериального давления (до 140-170/100 мм рт.ст.), которое снижается без приема лекарств
гипотонический синдром	понижение давления до 90/60 мм рт.ст., головные боли, слабость, головокружение, похолодание рук и ног
кардиалгический синдром	симптомы напоминают стенокардию, но не связаны с физической активностью: тянущая, распирающая боль и жжение в области сердца за грудиной
тахикардиальный синдром	учащение пульса до 90-120 ударов в минуту, повышение давления, ощущение вибрации в голове, покраснение лица
астенический синдром	метеозависимость, физическая слабость и усталость с самого утра, усиливающаяся к вечеру, снижение внимания, трудоспособности, а в положении лежа — комфортное самочувствие
висцеральный синдром	нарушение работы кишечника, боли и вздутие живота, метеоризм, расстройство пищеварения
респираторный синдром	першение и ощущение комка в горле, невозможность сделать глубокий вдох, боль и сдавленность в грудной клетке
смешанная форма	сочетание двух и более синдромов ВСД

Если не лечить вегетососудистую дистонию

Любая из форм вегетососудистой дистонии значительно влияет на качество и образ жизни человека, лишая его возможности работать и нормально существовать. В тяжелых случаях ВСД может проявляться потерей сознания, усиленным сердцебиением и другими опасными состояниями. Помимо этого, если не заниматься лечением и контролем вегетососудистой дистонии, она может развиться в тяжелые заболевания тех органов, в которых нарушен баланс между симпатическим и парасимпатическим отделом нервной системы:

• сердца (гипертония, ишемия, инсульт и инфаркт)
• желудка и кишечника (атония (гипотонус) кишечника, гастрит)
• почек и мочеполовой системы (недержание мочи, заболевания репродуктивной системы у мужчин и женщин)
• психики и нервной системы (судороги, панические атаки).

Для всех синдромов, связанных с вегетососудистой дистонией, характерны периодические обострения — кризы или приступы. Во время приступа ВСД резко обостряются все проявления синдрома (тахикардия, обморок, одышка), в сопровождении панической атаки без видимых причин. Такие приступы могут длиться короткое или продолжительное время, а затем бесследно проходить.

Лечение и профилактика ВСД

После установки точного диагноза невролог Клиники ЭКСПЕРТ назначит лечение. Для лечения вегетососудистой дистонии применяют лекарственные средства, контролирующие артериальное давление, психоэмоциональное состояние и импульсы нервной системы.

В то же время, многое зависит от самого пациента: необходимо наладить режим сна, труда и отдыха.

В питании также могут появиться ограничения: например, при гипертоническом синдроме ВСД стоит отказаться от крепкого чая и кофе, заменив их другими напитками. Рекомендации по питанию составляются для каждого пациента индивидуально в зависимости от типа ВСД и личных особенностей.

Для тех, у кого преимущественно “сидячая” работа, рекомендована адекватная физическая нагрузка (прогулки на свежем воздухе пешком или на велосипеде, плавание, йога, танцы, гимнастика).

Внимательное отношение к себе и сотрудничество с врачом помогут избавиться от вегетососудистой дистонии надолго или, возможно, навсегда. Запишитесь на консультацию к врачу-неврологу, чтобы установить точный диагноз и начать лечение!

Лечение вегето-сосудистой дистонии в СПб

Вегето-сосудистая дистония (ВСД) представляет собой комплекс симптомов, возникающих в результате нарушения работы вегетативной нервной системы. Вегетативная нервная система — это часть нервной системы, регулирующая работу внутренних органов (поперечнополосатую, гладкую мускулатуру и кровеносные сосуды). Выделяют симпатическую (например, увеличивает частоту сердечных сокращений), и парасимпатическую (замедляет сердцебиение) системы. Нарушение равновесия этих двух форм вегетативной системы приводит к возникновению вегетативных сбоев, проявляющихся в общем недомогании.

ЛЕЧЕНИЕ ВЕГЕТО-СОСУДИСТОЙ ДИСТОНИИ ДОСТУПНО В ФИЛИАЛАХ:

Лечение вегето-сосудистой дистонии в Приморском районе

Адрес: г. Санкт-Петербург, Приморский район, ул. Репищева, 13

Лечение вегето-сосудистой дистонии в Петроградском районе

Адрес: г.

Санкт-Петербург, Петроградский район, ул. Ленина, 5

Лечение вегето-сосудистой дистонии во Всеволожске

Адрес: г. Всеволожск, Октябрьский пр-т, 96 А

Симптомы вегето-сосудистой дистонии

Основными симптомами вегетативной дистонии взрослых являются:

• головная боль,
• учащенное сердцебиение.
• озноб или потоотделение.
• одышка,
• нарушение функции желудка и мочевого пузыря,
• тошнота,
• головокружение,
• у женщин — нарушения менструального цикла.

Часто заболевание сопровождается  депрессией, тревогой, возникают сексуальные проблемы. Пациенты чувствуют себя  все время  усталыми, страдают от бессонницы.

ВСД проявляется по-разному у каждого пациента. Обычно симптомы возникают на фоне эмоционального стресса и усталости.

Симптомы вегето-сосудистой  дистонии обнаруживаются у 25-80% детей  (7-8 лет и подростки). Чаще всего этот синдром наблюдается у девочек.

Основными симптомами вегето-сосудистой дистонии у детей являются:

1. При ваготонии:

• повышенная утомляемость
• нерешительность, апатия, депрессия
• снижение работоспособности, нарушение памяти
• расстройства сна
• боли в области сердца
• брадиаритмия
• боли в животе
• чувство нехватки воздуха
• мраморность кожи
• ощущение «комка» в горле
• головокружения
• боли в ногах

2. При симпатикотонии:

• вспыльчивость
• повышенная чувствительность к боли
• рассеяность
• смены настроения
• чувство жара
• бледность и сухость кожи
• ощущение сердцебиения

У женщин признаки и симптомы вегето сосудистой дистонии возникают в период полового созревания, беременности или менопаузы (при изменении гормонального баланса).

Причины ВСД

Основными факторами, влияющими на развитие вегето-сосудистой дистонии, могут быть:

• пренатальные повреждения центральной нервной системы,
• заболевания центральной нервной системы,
• гормональные дисфункции
• психогенные факторы (стресс, конфликты)

Диагностика ВСД

Основными методами диагностики ВСД являются: консультация невролога ( во время которой можно получить ответы на любые вопросы по лечению заболеваний — ишиас, невралгия троичного нерва), психофизиолога, ЭЭГ (электроэнцефалография), эхо ЭЭГ, РЭГ (реоэнцефалография – электродиагностика сосудов головного мозга). Кроме того, часто проводят общее обследование для исключения органических нарушений.

Как лечить вегето-сосудистую дистонию?

Лечение вегетососудистой дистонии должно быть комплексным с учётом вегетативных нарушений.

Если симптомы не выражены, можно  попробовать  самостоятельно успокоиться и расслабиться. В этом случае могут помочь  длительные прогулки на свежем воздухе и регулярные аутогенные тренировки.

При обострении симптомов вегето-сосудистой дистонии у взрослых необходимо обратиться к врачу. Для лечения вегетососудистой дистонии, как у женщин, так и у мужчин, могут быть рекомендованы успокоительные средства, антидепрессанты, препараты для улучшения головного кровоснабжения, курс массажа, консультация психотерапевта.

Профилактика вегето-сосудистой дистонии

В качестве профилактики рекомендуется воздерживаться от алкоголя и никотина, так как они усиливают выраженность симптомов, а так же избегать стрессовых ситуаций.

В нашей многопрофильной клинике работают ведущие неврологи, психофизиологи Санкт-Петербурга. Вы сможете пройти все варианты обследования и получить максимально квалифицированную помощь.

Приём ведут врачи:

Выберите филиал“Династия” на Новочеркасском пр-те, Красногвардейский район“Династия” на Ленина, Петроградский район“Династия” на Репищева, Приморский район“Династия” во ВсеволожскеВыездная служба

Стоимость лечения вегето-сосудистой дистонии (ВСД):

Наименование услуг	Цена в рублях
	Санкт-Петербург	Всеволожск
Первичный прием невролога 1 ступени	1850	1700
Повторный прием невролога 1 ступени	1650	1500
Первичный прием невролога 2 ступени	2100	—
Повторный прием невролога 2 ступени	1900	—
Первичный прием невролога Коляда А. А.	3000	—
Повторный прием невролога Коляда А.А.	2700	—
Первичный прием невролога Ерошиной Е.С./Иришиной Ю.А./Цинзерлинг Н.В.	4000	4000
Повторный прием невролога Ерошиной Е.С./Иришиной Ю.А./Цинзерлинг Н.В.	3500	3500
Первичный прием нейрохирурга Холявина А.И.	3300	—
Повторный прием нейрохирурга Холявина А.И.	2900	—
Заключение невролога для справки	700	700
МАНИПУЛЯЦИИ
Транкраниальная поляризация при болезни Паркинсона (30 мин)	1800	—
Таргетное лечение мигрени (1 сеанс)	17900	17900
Блокада карпального канала	2500	2500
Блокада грушевидной мышцы	2000	2000
Блокада надлопаточного нерва	1800	1800
Блокада затылочного нерва	1800	1800
Блокада крестцово-подвздошных суставов	2700	2700
Ботулинотерапия	5300	5300
Ботулинотерапия при хронической мигрени	29500	29500
Плазмолифтинг (1 процедура)	3100	2800
Фармакопунктура	от 1500	от 1500

Указанные на сайте цены не являются публичной офертой.

Уточняйте стоимость у администраторов.

ЗАПИСЬ НА ЛЕЧЕНИЕ ВЕГЕТО-СОСУДИСТОЙ ДИСТОНИИ (ВСД)

Ваша заявка отправлена

Менеджер свяжется с вами для уточнения деталей

Мы ценим ваше обращение в наш медицинский центр «Династия»

Лечение ВСД в Екатеринбурге – клиника Герасимова

Вегето-сосудистая дистония — заболевание, все чаще проявляющее свои симптомы в связи с  экологией и ускоренным, стрессовым ритмом жизни. Ее признаки встречаются у 25% детей и 70% взрослых. Типы вегето-сосудистой дистонии включают ВСД гипотонического типа, гипертонического типа, кардиального типа и вегето-сосудистую дистонию смешанного типа. Для всех типов заболевания характерно нарушение работы вегетативной нервной системы, когда симпатическая и парасимпатическая системы находятся в состоянии дисбаланса.

Лечение вегето-сосудистой дистонии

Лечение ВСД в зависимости от имеющихся симптомов может ограничиться корректировкой образа жизни или приемом медикаментов. Если течению заболевания сопутствует боль или обычные препараты неэффективны, необходимо пройти обследование, чтобы установить точный диагноз по типу вегето-сосудистой дистонии. В результате обследования может быть назначено медикаментозное и физиотерапевтическое лечение.

Одним из наиболее эффективных методов лечения ВСД является внутритканевая электростимуляция (ВТЭС), применяемая в Центре лечения боли «Клиника Герасимова» в Екатеринбурге и во многих медицинских учреждениях страны. Внутритканевая электростимуляция воздействует непосредственно на вегетативную нервную систему, восстанавливая баланс парасимпатической и симпатической систем. Тонкие иглы-электроды подводятся к соответствующим участкам позвоночника, и биоток восстанавливает проводимость нервных волокон, тонус сосудов, кровообращение, микроциркуляцию крови.

Эффективность ВТЭС

Высокая эффективность метода внутритканевой трансцеребральной электростимуляции доказана научно и на обширной практике. ВТЭС не вызывает осложнений и отрицательных реакций, может применяться в постинсультных состояниях.

Эффект нормализации АД наступает часто уже после первой процедуры. Дополнительно устраняется головная боль, метеозависимость, улучшается сон, восстанавливается память, у детей резко активизируется концентрация внимания, что существенно помогает «отстающим» школьникам и в подготовке к экзамену. Курс состоит из 3-5 процедур.

Цены на проведение ВТЭС
Внутритканевая электростимуляция (ВТЭС) по методике профессора Герасимова (проводит врач-физиотерапевт)	от 800 руб.

Для лечения ВСД эффективны следующие процедуры:

Также, вы можете ознакомиться с ценами на другие оздоровительные процедуры — смотрите полный прайс клиники.

 

Запишитесь на консультацию и лечение в любой из филиалов, заполнив форму на сайте или по тел.: (343)262-89-35

Вегетососудистая дистония (ВСД), лечение вегето-сосудистой дистонии в клиниках НИАРМЕДИК

Преимущества лечения в наших центрах

Опытный квалифицированный персонал

Лечение вегетососудистой дистонии у детей и взрослых проводят ведущие специалисты в области кардиологии. В активе специалистов более чем 10-ти летний опыт практики, и тысячи пациентов, забывших после компетентной терапии о том, что такое приступы вегетососудистой дистонии.

Индивидуальный подход

Для каждого пациента наши специалисты разрабатывают индивидуальную схему лечения заболевания с учетом типа вегетососудистой дистонии. Программа лечения включает в себя фармакотерапию и психотерапию, физиотерапевтические процедуры, массаж, иглорефлексотерапию, комплекс лечебной физкультуры и т. д.

Успешный результат

Итогом комплексного лечения является оздоровление всего организма, предупреждение возможных осложнений и развития сопутствующих заболеваний.

Диагностика и лечение вегетососудистой дистонии в НИАРМЕДИК

Проявления ВСД нередко являются следствием таких заболеваний, как нарушения работы эндокринной системы, невроз и депрессия, аллергия, инфекции, болезни и последствия травм шейных позвонков, головного мозга, переутомление.

На первичном осмотре кардиолог проводит неврологический и терапевтический осмотр. Чтобы исключить заболевания сердечно-сосудистой системы, «маскирующиеся» под синдром вегетососудистой дистонии, врач может назначить ультразвуковое исследование сердца (ЭхоКГ), суточное мониторирование ЭКГ и электрокардиографию (ЭКГ) с нагрузкой на велоэргометре. При необходимости специалист рекомендует сделать томографию мозга, сдать анализы на гормоны.

ВСД хорошо поддается лечению. Приступы вегетососудистой дистонии становятся менее интенсивными уже через 2-3 недели после начала терапии. Кардиологи НИАРМЕДИК используют медикаментозную терапию в комплексе с психотерапией. Эффективно дополняет фармакотерапию физиотерапия, иглорефлексотерапия, различные виды массажа и пр. Курс лечения занимает 4-6 месяцев в зависимости от особенностей психики пациента и выраженности клинической картины.

Обращайтесь к ведущим кардиологам Москвы!

Если болезнь не лечить, боли при вегетососудистой дистонии изнуряют человека, в запущенных случаях ВСД может стать причиной гипертонии и ишемической болезни, а затем инфаркта, инсульта.

В наших клиниках вы получите комплекс услуг, направленный на полное выздоровление. Звоните на наш телефон и записывайтесь на прием на сайте.

Лечение вегетососудистой дистонии

Вегетососудистая дистония – общее обозначение комплекса симптомов, вторичное проявление психических или соматических, то есть физических болезней.

Вегетососудистая дистония: симптомы

Врачи не выделяют специфические симптомы ВСД, характерные только для этого расстройства. Проблема проявляется более чем 150 симптомами. Они возникают в различных комбинациях, в зависимости от того, какие первичные болезни спровоцировали ВСД.

Симптомы ВСД: вегетативная дисфункция

Один из главных признаков ВСД связан с расстройством вегетативной нервной системы. Вегетативная нервная система регулирует работу внутренних органов. Когда в ее работе происходит сбой, нервные окончания прекращают правильно передавать сигналы мозга органам.

В результате возникают проблемы в работе сердца, кишечника, мочеполовой системы. Проблемы связаны не с поражениями самих органов, а со сбоем «системы управления».

Вегетососудистая дистония: симптомы устойчивого характера

• Кардиалгия. Боли в левой половине груди, которые возникают не из-за поражения сердца. Эти симптомы неспецифичные для ВСД, они могут проявляться при многих других болезнях.
• Проблемы с сердцебиением. Распространенные симптомы ВСД – учащенное или замедленное сердцебиение, сбои в сердечном ритме (аритмия).
• Сосудистая дистония. Сужение сосудов приводит к тому, что ток крови замедляется. Из-за этого страдают внутренние органы, которые не получают достаточного количества кислорода и питательных веществ.
• Дыхательные расстройства. Одышка, затруднение дыхания, ощущение недостатка воздуха.
• Системно-невротические нарушения. Пациент страдает от бессонницы и нервозности.

Лечение ВСД: устранение причины проблемы

Лечение ВСД начинают с поиска первичного заболевания, которое спровоцировало симптомы. Если вылечить первопричину, симптомы ВСД проходят без дополнительного вмешательства.

Лечение ВСД при приступе

• Успокоительные средства. Подходят настойки валерианы, пустырника, пиона, китайского лимонника. Для лучшего эффекта их нужно принимать не только разово, чтобы прекратить приступ, но и регулярно.
• Препараты для нормализации работы сердца при тахикардии, дискомфорте и болях.
• Препараты, нормализующие давление.

Лечение ВСД: коррекция образа жизни и диета

Чтобы избавиться от ВСД нужно устранить причину заболевания и нормализовать работу вегетативной нервной системы. В этом вам помогут:

1. Полноценный сон. Важно спать не меньше 8 часов в сутки, ложиться в одно и то же время. Чтобы сделать сон спокойным, желательно не переедать на ночь, открывать окна для проветривания и обеспечить комфортную температуру в комнате.
2. Здоровое питание. Животные жиры стоит заменить на растительные, которые содержатся в орехах, винограде, оливках. Лучше исключить или уменьшить количество жирных, жареных блюд.
3. Физические нагрузки. Если нет времени на регулярные тренировки, будет достаточно утренней зарядки, регулярных пеших или велосипедных прогулок.
4. Массаж. От головных болей при ВСД помогает массаж головы, воротниковой зоны, от пониженного давления – туловища и конечностей.

Чтобы найти и вылечить первопричину ВСД, обратитесь к врачам клиники «Медицентр». Специалисты проведут обследование, выявят проблему и назначат эффективное лечение.

---

Наши клиники в Санкт-Петербурге

Получить подробную информацию и записаться на прием Вы можете по телефону +7 (812) 640-55-25

Вегетососудистая дистония – псевдо-диагноз с реальными симптомами, симптомы, диагностика и лечение | Альфа

Понятие вегетососудистая дистония (ВСД) включает в себя целый комплекс симптомов. Жалобы пациента не определенные, сложно сказать, в какой системе произошло нарушение и какая именно болезнь вызывает те или иные проявления. Если оценивать симптоматику комплексно, то она не характерна ни для одной другой патологии.

Большинство современных врачей сходятся во мнении, что ВСД не существует – это псевдо-диагноз, который требует более внимательного и тщательного обследования пациента. Важно установить и устранить основное заболевание, тогда симптомы вегетососудистой дистонии постепенно исчезнут.

Что такое вегетативная нервная система (ВНС)

Вегетативная, или автономная нервная система (НС) в организме человека отвечает за работу желез внутренней секреции, органов, лимфатической и кровеносной систем. Стабильная работа ВНС – это постоянный гомеостаз, способность человека адаптироваться к изменениям окружающей среды.

Вегетативная нервная система состоит из двух отделов с противоположными функциями:

• Симпатическая НС. Отдел отвечает за повышение силы и интенсивности сердечных сокращений, за сужение кровеносных сосудов, за угнетение перистальтики желудочно-кишечного тракта, за торможение пищеварительных и слюнных желез, за усиление вентиляции легких, за расслабление сфинктеров мочевого пузыря.
• Парасимпатическая НС. Возбуждение в данном отделе нервной системы приводит к брадикардии, чрезмерному выбросу ферментов в ЖКТ, самопроизвольному сжатию сфинктера мочевого пузыря, к одышке, к сужению зрачков, усилению слюноотделения. Парасимпатическая НС практически не влияет на состояние кровеносных сосудов, за исключением расширения коронарных, легочных артерий, артерий головного мозга и половых органов.

У здорового человека оба отдела нервной системы уравновешивают друг друга. Организм адекватно адаптируется к изменениям в собственном состоянии и в окружающей среде. При нарушении согласованности между симпатическим и парасимпатическим отделом развивается вегетососудистая дистония.

Виды ВСД

Общепринятой классификации болезни не существует. В зависимости от распространенности симптомо-комплекса различают три формы вегетососудистой дистонии:

• Локальная. Жалобы единичные, нарушения слабо выражены.
• Системная. Расстройство затрагивает только одну систему органов.
• Генерализованная. У пациента множество разнохарактерных жалоб, наблюдается дисфункция нескольких систем и органов.

По степени выраженности симптомов ВСД бывает легкой, средней и тяжелой.

По характеру течения различают перманентную (постоянную), латентную (скрытую) и пароксизмальную (приступообразную) вегетососудистую дистонию.

По причине развития расстройства патология бывает первичной, обусловленной анатомией и телосложением пациента, и вторичной, вызванной заболеванием.

По уровню артериального давления выделяют ВСД гипотонического, гипертонического и смешанного типа.

Симптомы болезни

Несколько лет назад врачи ставили пациенту ВСД, если не находили какой-либо выраженной патологии и не могли определить более точный диагноз. Сейчас медицине известно, что за вегетососудистой дистонией могут скрываться десятки болезней. Перечень возможных симптомов очень широкий.

Чаще всего пациенты жалуются на расстройства следующих типов:

• Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения сердечного ритма, чувство сдавливания или боли в груди, повышение или понижение артериального давления, потливость, холодные ладони. Пациенты отмечают внезапные приливы жара или холода, состояния, близкие к обмороку.
• Со стороны дыхательной системы: чувство нехватки воздуха, комка в горле. Человек не может вдохнуть полной грудью.
• Со стороны нервной системы: головные боли, бессонница, непроизвольные подергивания рук и ног, головокружение в душном помещении. Если человек долго сидит или лежит, то при резком вставании может потемнеть в глазах.
• Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, потеря аппетита, запоры или поносы, боли в животе без видимых причин. У особо впечатлительных пациентов на фоне паники может развиваться рвота и анорексия.
• Со стороны мочеполовой системы: эректильная дисфункция, нарушения мочеиспускания. У мужчин вегетососудистая дистония может сопровождаться разрастанием простаты. При этом инфекционный агент не выявляется. У женщин проблемы в вегетативной нервной системе провоцируют сбой менструального цикла.
• Со стороны эмоционального состояния: практически у каждого пациента с ВСД определяются расстройства психики. Человек постоянно напряжен, взвинчен, не сдержан или, наоборот, становится вялым и апатичным. Хроническое недосыпание может формировать страхи, вызывать панические атаки, ослаблять память и внимание. Взрослые мужчины и женщины часто попадают на прием к врачу уже с сильным эмоциональным истощением. В большинстве случаев психологическая неустойчивость не является признаком болезни и легко корректируется работой со специалистами.

Несмотря на то, что диагноза ВСД нет в МКБ, сам комплекс расстройств встречается довольно часто. По медицинской статистике около 80 % населения планеты хотя бы раз испытывали симптомы вегетососудистой дистонии. Расстройство случается не только у взрослых, но и у подростков, и у молодых людей в возрасте 20-30 лет.

Диагностика вегетососудистой дистонии

В зависимости от преобладания тех или иных симптомов необходимо пройти обследование у врача-кардиолога, невролога, терапевта или эндокринолога. Часто требуются консультации нескольких узких специалистов. Диагностика проводится комплексно.

Пациенту могут назначить:

• Электрокардиограмму (ЭКГ) для исключения патологий сердца.
• Электроэнцефалограмму (ЭЭГ) для оценки работы различных зон головного мозга.
• Магнитно-резонансную томографию (МРТ) конкретного отдела или части тела для детального изучения внутренних тканей и структур.
• Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов, сосудов.
• Общие и биохимические анализы крови, мочи.

По результатам обследования врач определяет дальнейшую тактику работы с пациентом. Например, при обнаружении проблем с желудочно-кишечным трактом может потребоваться эндоскопия или зондирование. При подозрении на онкологию проводят биопсию и т. д.

Главная трудность в диагностике ВСД – это позднее обращение к врачу. Пациенты игнорируют первые симптомы болезни или пытаются справиться с ними самостоятельно. Со временем проявления усиливаются, развиваются осложнения. Чем раньше пациент приходит на диагностику, тем быстрее и проще проходит лечение. Не тяните с визитом к врачу.

Лечение ВСД

Медикаментозное лечение

Медикаментозную терапию подбирают с учетом конкретных жалоб пациента и результатов его обследования. Врач может назначить препараты:

• повышающие или понижающие давление;
• нормализующие сердечный ритм;
• устраняющие головную боль и бессонницу;
• способствующие активному пищеварению и т. д.

Лечение вегетососудистой дистонии у женщин может включать прием гормональных препаратов, если причиной плохого самочувствия является дисбаланс в организме, нарушения цикла.

Психотерапия

Большую роль в лечении вегетососудистой дистонии играет стабилизация психоэмоционального фона пациента. Врач назначает комплексную терапию основного заболевания и может направить пациента на консультацию клинического психолога. Если ВСД проявляется в легкой форме, можно устранить дисфункцию вегетативной нервной системы простым изменением образа жизни. Пациенту рекомендуют избегать стрессов, больше гулять, высыпаться. При необходимости назначают легкие седативные препараты растительного происхождения.

Физиотерапия

Курс процедур помогает восстановить тонус кровеносных сосудов, нормализовать обмен веществ, снять воспаление и уменьшить боль. Частоту и продолжительность сеансов подбирают индивидуально.

Для лечения ВСД используют:

• лазерную терапию;
• магнитотерапию;
• индуктометрию с дарсонвализацией;
• электрофорез с электросном.

Положительный эффект дает массаж с иглорефлексотерапией. Во время сеанса пациент расслабляется, уходит чувство тревоги, отступает стресс. Иглоукалывание должен проводить опытный врач-рефлексотерапевт. С помощью тонких игл он стимулирует биологически активные точки на теле человека. Помимо активации кровообращения, уменьшения спазма мышц, аккупунктура способствует выработке кортизола и серотонина – гормонов, непосредственно влияющих на эмоциональное состояние человека.

Диетотерапия

Не существует специальной диеты для лечения ВСД. Если заболевание сопровождается плохим пищеварением или патологией желудочно-кишечного тракта, врач назначит соответствующее меню. В остальных случаях пациентам рекомендуется придерживаться принципов правильного питания. Стоит ограничить употребление соли, копченых, жирных продуктов, жареной еды, фастфуда. Нельзя переедать на ночь, чтобы переполненный желудок не повлиял на сон. Предпочтение отдают продуктам, богатым магнием и кальцием.

Важно понять, что вегетососудистая дистония – это не болезнь, а симптомо-комплекс, который может свидетельствовать о начинающихся проблемах со здоровьем. Особенность расстройства в том, что слаженная работа врача и пациента позволяет значительно ослабить проявления патологии или вовсе от нее избавиться.

Профилактика вегетососудистой дистонии

Врач поможет устранить причину и проявления болезни, но только сам пациент может позаботиться о сохранении своего здоровья.

В период ремиссии необходимо придерживаться основных правил:

• Больше гулять, двигаться, заниматься спортом в меру возможностей.
• Питаться дробно и регулярно малыми порциями.
• Включить в меню сезонные фрукты, овощи, ягоды.
• Отказаться от вредных привычек, в том числе от употребления крепкого чая и кофе.
• Проходить ежегодный медицинский осмотр.
• Своевременно лечить любые заболевания.
• Избегать стрессовых ситуаций.

Лечение симптомов вегетососудистой дистонии в Нижнем Новгороде

Пройти полное обследование и вылечить недомогание можно в клинике «Альфа-Центр Здоровья». Мы рады принять вас в удобное время. Чтобы записаться на прием к врачу, позвоните нам по телефону, указанному на сайте.

Диагностика и лечение вегето-сосудистой дистонии в Челябинске

Семейная Клиника Александровская предлагает пройти обследование, диагностику и лечение вегето-сосудистой дистонии в Челябинске с комфортом, без очередей, ежедневно к выбранному Вами времени, в том числе и в выходные, и во второй половине дня с 16.00 до 20.00.

Отзывы о специалистах и клинике

14.09.2021  

Плаксина Е.А

Плаксина Е.А была на приеме у невролога Фоминой Виктории Игоревны: на прием зашла вовремя даже немного раньше, врач была очень вовлечена в мою проблему, составив лечение дала рекомендации, в клинике наблюдаюсь постоянно, живу недалеко, всегда все на высшем уровне!

читать ответ

• Выражаем Вам признательность за выбор клиники и нашего врача!

04.09.2021  

Казанцева Е.В.

Казанцева Е.В. с ребенком была на приеме у врача невролога Соколовой Ирины Владимировны: обратились к вам в центр впервые и получили развернутую консультацию от врача. Очень понравился специалист. Врач достойный, грамотный и очень внимательный. Будем выполнять все назначения врача и уже записались на назначенные врачом обследования. Спасибо.

читать ответ

• Выражаем Вам признательность за выбор клиники и нашего врача!

02.09.2021  

Киселев А.М.

Киселев А.М. был на приеме у с мамой у детского невролога Соколовой Ирины Владимировны: нам очень понравился врач! Все расспросила, провела тщательный осмотр, потом все объяснила по нашей проблеме. Ответила на все мои вопросы, которые меня интересовали. Побольше бы таких врачей. Спасибо.

читать ответ

• Спасибо вам за выбор наших специалистов  и посещение Александровской! Желаем вам и вашим близким здоровья!

02.09.2021  

Орлова Н.О.

Орлова Н.О. была на приеме у невролога Фоминой Виктории Игоревны: зашла на прием без задержки, врач очень была приветливой и общительной, назначила мне несколько УЗИ, которые сразу можно пройти в этой же клинике, очень удобно и быстро, назначила грамотное лечение, спасибо вам еще раз!

читать ответ

• Спасибо вам за выбор наших специалистов  и посещение Александровской! Желаем вам и вашим близким здоровья!

08.05.2021  

Кузнецова Н.В.

Кузнецова Н.В. была с ребенком на приеме у детского кардиолога Грузиновой Ирины Юрьевны: врач показала себя внимательной, обходительной и терпеливой, провела тщательный осмотр ребенку, сделала ЭКГ, дала описание, назначила лечение. Результатом мы остались довольны.

читать ответ

• Благодарим вас за предоставленный отзыв о нашем враче и клинике! Желаем вам крепкого здоровья!

24.04.2021  

Большакова Д.В.

Большакова Д.В. делали ЭКГ с ребенком у Грузиновой Ирины Юрьевны: хороший специалист, сняла ЭКГ, сделала расшифровку, дала пояснение по описанию, ответила на вопросы и дала свои рекомендации. Нам понравился врач, очень грамотная!

читать ответ

• Выражаем Вам признательность за выбор клиники и наших врачей!

Публикация настоящих отзывов осуществляется с согласия и разрешения пациентов на обработку и использование персональных данных согласно 152-ФЗ, все пациенты ознакомлены с правилами и политикой обработки персональных данных в ООО «Семейная Клиника Александровская».

Наши телефоны:

+7(922)750-61-43

Дегенерация и восстановление межпозвонкового диска

Реферат

Дегенерация межпозвонкового диска (МПД) является естественным продолжением процесса старения. Дегенеративная болезнь диска (DDD) — это патологическое состояние, связанное с IVD, которое связано с хронической болью в спине. Существует множество различных механизмов DDD (генетический, механический, подверженный воздействию). Каждый из этих путей приводит к конечному общему результату дисбаланса анаболической и катаболической среды внеклеточного матрикса в пользу катаболизма.Были предприняты попытки понять процесс дегенерации МПД с помощью исследований in vitro. Эти модели помогают нам понять процесс заболевания, но они ограничены, поскольку они не подходят для воспроизведения сложностей, существующих с моделью in Vivo. Модели на животных были разработаны, чтобы помочь нам глубже понять дегенеративный каскад дегенерации МПД In vivo и протестировать экспериментальные методы лечения, чтобы предотвратить или обратить вспять процесс DDD. Было разработано множество методов лечения DDD, включая инъекции терапевтического белка, инъекции стволовых клеток, генную терапию и тканевую инженерию.Эти вмешательства дали многообещающие результаты на животных моделях. Некоторые из этих методов были опробованы в испытаниях на людях, и первые результаты дали многообещающие результаты. Кроме того, углубление нашего понимания дегенеративного процесса имеет важное значение для разработки новых терапевтических вмешательств и оптимизации существующих протоколов лечения. Несмотря на ограниченные данные, биологические методы лечения являются многообещающим методом лечения DDD, который может повлиять на наше будущее лечение боли в пояснице.

Ключевые слова: Биопрепараты, дегенерация диска, восстановление диска, генная терапия, инъекции, межпозвоночный диск, стволовые клетки, тканевая инженерия, позвоночник

СОКРАЩЕНИЯ

IVD

межпозвоночный диск

DDD

дегенеративная болезнь диска

NP

пульпозное ядро ​​

AF

фиброзное кольцо

ECM

внеклеточный матрикс

ROS

активные формы кислорода

МСК

мезенхимальные стволовые клетки

TE-IVD

тканевая инженерия — цельная имплантируемая IVD

TDR

полная замена диска

hTERT

обратная транскриптаза теломеразы человека

ACAN

аггрекан

THBS

тромбоспондин

CILP

белок промежуточного слоя хряща

ASPN

aspor

TIMP ткань

ингибитор TIMP мета ллопротеиназа

TGF

трансформирующий фактор роста

ММП

матриксные металлопротеиназы

IGF

инсулиноподобный фактор роста

FGF

фактор роста фибробластов

PDGF

фактор роста тромбоцитов

HSC клетки

Межпозвонковый диск (МПД) представляет собой фиброзно-хрящевую структуру, основная функция которой заключается в передаче сжимаемой нагрузки между телами позвонков, а также обеспечении гибкости.МПД отличается от других соединительных тканей в организме тем, что на ранних этапах жизни обнаруживаются дегенеративные состояния и старение. ¹ Связанное с возрастом созревание МПД, свидетельствующее о дегенерации, наблюдается уже в возрасте 11 лет, а гистологические доказательства снижения кровоснабжения замыкательных пластинок позвонков, как сообщается, начинаются во втором десятилетии жизни с увеличением распространенности с возрастом. . ^1,2 Дегенерация МПД также связана с нарушением структуры и обычно сопровождается хронической болью в спине. ^1-3 Боль в спине — одно из наиболее распространенных заболеваний с точечной распространенностью от 12% до 30%, при этом примерно у 10% пациентов развивается хроническая боль в спине. ³ Прямые медицинские затраты на лечение боли в спине в США достигают 253 миллиардов долларов ежегодно. ⁴ Также наблюдалось влияние на психологическое благополучие пациентов со значительным усилением стресса, депрессии и беспокойства после появления боли в пояснице. Хроническая боль в спине является серьезной проблемой для здоровья из-за ослабляющего характера симптоматики и социально-экономических последствий.Существует множество причин боли в спине, и только одна из возможных причин —

— дегенерация диска. Не всякая терапия боли в спине будет ориентирована на патологию на уровне МПД. В этой статье основное внимание будет уделено методам лечения, которые напрямую связаны с IVD. Другие традиционные методы лечения боли в спине включают физиотерапию, эпидуральные инъекции, хирургическую декомпрессию, замену диска и спондилодез. Эти методы лечения будут рассмотрены в разделе, посвященном дегенеративным заболеваниям грудного и поясничного отделов этого основного выпуска.Были предприняты значительные усилия для дальнейшего понимания биологической основы и клинического значения дегенерации МПД с целью предотвращения или обращения вспять остеохондроза (DDD) и улучшения клинических исходов для пациентов, страдающих болями в пояснице.

АНАТОМИЯ И ФУНКЦИЯ МПД

МПД находится между телами позвонков и состоит из трех основных структур: замыкательной пластинки хряща, пульпозного ядра (NP) и фиброзного кольца (AF; рисунок). ^5-8 NP состоит из волокон коллагена II и эластина, которые заключены в аггрекан-содержащий гель. Фиксированная плотность заряда молекул аггрекана в NP создает высокое осмотическое давление, что способствует высокогидратированной природе NP, помогает поддерживать высоту IVD и распределяет нагрузку по концевой пластине. ^5,6 Клетки в NP имеют низкую плотность, но считаются хордовыми по происхождению до того, как с возрастом станут хондроцитами. ⁵ У молодого человека до начала дегенерации диска существует четкая граница между гелеобразным ядром и концентрическими кольцами AF. ⁷ AF состоит из 15-25 ламелей (концентрических колец) с параллельными коллагеновыми волокнами внутри каждой ламели и перпендикулярными коллагеновыми волокнами между соседними ламелями, которые определяют предел прочности AF на разрыв. ⁷ Внешний AF содержит фибробластоподобные, тонкие, удлиненные клетки, а внутренние AF-клетки имеют форму сферы и похожи на суставные хондроциты. AF функционирует для сдерживания NP и поддержания давления в NP при сжимающих нагрузках.Хрящевая замыкательная пластинка представляет собой тонкий горизонтальный слой гиалинового хряща, который у взрослых не имеет сосудов. ^7,8

Анатомия МПД с разрезом, показывающим кровоснабжение и иннервацию МПД. © Maritza Dowdell, 2016.

ПИТАНИЕ МПД

В раннем возрасте сосудистые каналы пересекают замыкательные пластинки хряща. Они исчезают к 5 годам. Кровоснабжение МПД происходит из 2 отдельных капиллярных сплетений (рисунок). Первый питает внешнюю AF, а другой возникает из тел позвонков и заканчивается в соединении кость-хрящ. ² МПД представляет собой бессосудистую структуру, при этом некоторые участки НП расположены в 8 мм от ближайшего источника крови. ² Питание определяется градиентом диффузии глюкозы, кислорода и других макромолекул. Клетки внутри NP находятся дальше всего от кровоснабжения, что приводит к низкому напряжению кислорода, что ведет к анаэробному метаболизму внутри NP. Таким образом, микросреда NP имеет более высокую концентрацию молочной кислоты и более низкий pH, чем другие части диска, что может отрицательно влиять на функцию клеток.

НОРМАЛЬНОЕ СТАРЕНИЕ МПД

МПД претерпевает возрастные изменения раньше, чем многие другие ткани, что приводит к гистоморфологическим и функциональным изменениям. В то время как возрастные изменения МПД являются нормальными, процесс дегенерации диска является отдельным патологическим состоянием, которое включает структурные нарушения и может происходить с возрастной скоростью. ^1,7,9 Хрящевые замыкательные пластинки имеют сниженную проницаемость и сосудистое снабжение с более поздним старением, что приводит к изменениям в микросреде МПД, которые способствуют катаболизму. ² Общее содержание протеогликанов в МПД снижается с возрастом, что приводит к менее гидратированному МПД, что приводит к изменению биомеханических свойств МПД. Волокна коллагена II типа заменяются волокнами коллагена I типа во внутренних AF и NP. ^7,8,10 NP начинает накапливать желтую пигментацию, что также делает его менее отличимым от AF.

МЕХАНИЗМЫ ДЕГЕНЕРАЦИИ МПД

Этиология дегенерации МПД

Дегенерация МПД объясняется сложным взаимодействием между экологическими и генетическими факторами.DDD — это процесс, который включает в себя постепенное уменьшение поступления питательных веществ в диск и изменения состава внеклеточного матрикса (ECM), что ослабляет прочность тканей и изменяет клеточный метаболизм. Было показано, что уменьшение поступления питательных веществ отрицательно влияет на функцию МПД по поддержанию ЭКМ. Было обнаружено, что поступление питательных веществ в дегенеративный диск изменено, что приводит к снижению концентрации кислорода и снижению pH. ¹¹ Было также показано, что кальцификация замыкательных пластинок приводит к снижению кровоснабжения.Неадекватное питание снижает способность МПД реагировать на повышенную нагрузку или травму. Структурные повреждения накапливаются с течением времени, продолжая дегенеративный цикл. ¹² Однако генетика может играть большую роль в DDD, чем недостаточное питание и механические повреждения. Исследования близнецов показали, что генетика может фактически вносить до 70% индивидуального риска DDD. ^13,14 Есть несколько категорий генов, которые вносят вклад в DDD, и они сгруппированы в зависимости от их функции в IVD.Полиморфизмы генов аггрекана (ACAN), COL1, COL9, COL11, FN, HAPLN1, тромбоспондина, белка промежуточного слоя хряща (CILP) и аспорина (ASPN) влияют на структуру МПД. ¹⁵ Полиморфизмы генов катаболических MMP1, MMP2, MMP3, PARK2 и PSMB9 и антикатаболического тканевого ингибитора металлопротеиназ (TIMP) способствуют катаболизму и могут способствовать дегенерации МПД. ¹⁵ Эти полиморфизмы влияют на тонкий баланс, существующий между анаболическими и катаболическими медиаторами внутри МПД.Все, что увеличивает воспалительный каскад, способствует дегенеративному пути МПД, нарушая баланс между анаболизмом и катаболизмом МПД. Полиморфизмы IL-1, IL-6 и COX 2 были связаны с DDD. ^16-18 Считается, что ЦОГ-2 вносит свой вклад в каскад боли в дегенеративном диске. ¹⁸ Другие генетические полиморфизмы, которые, как было обнаружено, способствуют возникновению DDD, — это полиморфизмы, которые кодируют рецептор витамина D (VDR) и GDF5. ^19-20 Полиморфизмы VDR, ACAN, COL9, ASPN, MMP3, IL1 и IL6 были подтверждены в более чем одной этнической популяции и имеют самую широкую связь с дегенерацией диска, что делает их логическими целями любого вмешательства, использующего генную терапию. . ¹⁵

Считается, что факторы окружающей среды также влияют на патогенез DDD. Ранее считалось, что «износ» или повторяющиеся физические нагрузки были основным фактором риска DDD, но исследования близнецов показали, что это играет лишь незначительную роль в дегенерации диска. ²¹ .Ожирение считается фактором риска дегенеративного процесса. Существуют смешанные эпидемиологические данные о влиянии ожирения на дегенеративный каскад. Недавняя литература показывает, что ИМТ> 25 кг / м ² был независимым фактором риска для развития рентгенографических доказательств DDD, а ожирение в молодом возрасте было сильным фактором риска для будущего увеличения количества дегенерированных дисков. ²² Другая гипотеза утверждает, что сердечно-сосудистые заболевания и атеросклероз, связанные с ожирением, являются гомологами атеросклероза спинномозговых сосудов, ведущих к дегенеративному каскаду.Другие исследования показывают, что ожирение связано со значительно повышенными уровнями IL-6 и провоспалительными каскадами по всему телу, которые могут способствовать воспалительному пути дегенерации диска. ²³

Курение сигарет — единственное химическое воздействие, связанное с дегенерацией диска. Исследования близнецов показали несоответствие степени дегенерации диска на МРТ, у тех, кто подвергался воздействию сигаретного дыма, была более высокая частота дегенерации диска.Предполагается, что курение сигарет препятствует кровотоку в замыкательных пластинах позвонков. Преобладающая теория состоит в том, что существует взаимодействие между курением сигарет и активацией мускариновых рецепторов, расположенных на концевой пластине.

Биохимические факторы

Наиболее важным ранним изменением МПД является усиленная деградация аггрекана и других агрегационных протеогликанов. ⁸ Это биохимическое изменение приводит к потере гидратации диска, что изменяет биомеханику МПД, приводя к накоплению структурных повреждений МПД с течением времени.Снижение гидратации NP заставляет AF напрямую сопротивляться сжатию. AF противостоит силам растяжения намного лучше, чем силам сжатия. Поскольку AF действует, чтобы противостоять силам сжатия, он становится жестким и слабым и распространяет дегенеративный путь. МПД характеризуется гомеостазом медленного распада и синтеза ВКМ, который регулируется как анаболическими (например, трансформирующим фактором роста (TGF) и т. Д.), Так и катаболическими (матриксные металлопротеиназы (ММП), ADAMTS, HRTA1 и т. Д.) Агентами, а также как ингибиторы ранее упомянутых факторов.Чрезмерный стресс может изменить этот гомеостаз и способствовать дегенеративному каскаду. Дисбаланс анаболических и катаболических путей часто приводит к воспалительной реакции, которая в дальнейшем способствует развитию дегенеративного процесса. Катаболическая среда МПД приводит к образованию продуктов разложения матрикса, которые, в свою очередь, запускают продукцию медиаторов воспаления, что приводит к дальнейшим продуктам разложения матрикса. ²⁴ Предыдущая литература, посвященная оценке DDD, показала различия в экспрессии катаболических ферментов между невырожденными и вырожденными дисками, и это может быть модулировано иммобилизацией и механической перегрузкой.Продукция MMP1 и ADAMTS 4 наблюдалась на низких уровнях в невырожденных дисках, что указывает на роль этих молекул в гомеостазе, в то время как MMP 3 и MMP 13 не обнаруживались в невырожденных дисках. В дегенеративных дисках продукция MMPs 1, 3, 13 и ADAMT 4 увеличивалась по мере ухудшения тяжести дегенерации (рисунок). Однако это сопровождалось увеличением количества некоторых ингибиторов ММП (ТИМП 1, 2), но не других (ТИМП 3). ²⁵ Это исследование показало, что, хотя наблюдалось увеличение экспрессии множества MMP с дегенерацией диска, наиболее клинически значимым открытием было отсутствие увеличения специфических TIMP (TIMPs 3).Увеличение экспрессии TIMP и восстановление баланса между анаболической и катаболической средами может быть возможной терапевтической целью для ингибирования дегенерации диска.

Воспалительные пути, ведущие к дегенерации диска.

Старение клеток

Существует связь со старением клеток МПД и развитием DDD ^26,27 . Клеточное старение определяется как необратимая остановка клеточного цикла, вызванная множеством внешних стимулов или раскрытием теломер.Стареющие клетки демонстрируют различные морфологические изменения, поскольку они собираются в кластеры, увеличиваются в размере, становятся плоскими и вакуолизированными. Кроме того, эти клетки также не могут реплицироваться в ответ на митогенные стимулы и аберрантно секретируют провоспалительные цитокины и протеазы деградации матрикса. ^28,29 Преобладающая теория того, как клеточное старение способствует DDD, состоит в том, что стареющие клетки изменяют баланс катаболических и анаболических путей производства ECM в пользу катаболизма. ³⁰ Точный триггер старения дисковых клеток до конца не изучен и, как полагают, зависит от причины. ³¹

Эрозия теломер является одним из факторов, способствующих дегенерации клеток МПД. Во время последовательной репликации длина теломер все больше укорачивается, что приводит к неполной репликации ДНК. Это активирует сигнальный путь p53-p21-Rb, который приводит к старению с репликацией. Существует значительная корреляция между сокращением длины теломер и повышением уровня DDD. ³² Окислительный стресс в микросреде МПД также вызывает дегенерацию диска. Клетки NP являются основным источником активных форм кислорода (АФК). Повышение уровней ROS было связано с увеличением уровней DDD, ингибированием пролиферации клеток NP и активацией стареющих сигнальных путей для индукции остановки клеточного цикла клеток NP. ^33-35 Было показано, что уменьшение поступления питательных веществ и факторов роста (инсулиноподобный фактор роста (IGF-1), фактор роста фибробластов (FGF), тромбоцитарный фактор роста (PDGF)) на уровне МПД увеличивает скорость старения дисковых клеток.В частности, было показано, что IGF-1 предотвращает старение дисковых клеток, вызванное окислительным повреждением. ³⁴ Доступность факторов роста для клеток МПД ограничена кальцификацией замыкательной пластинки. ^36-37 Что наиболее важно, аномальная механическая нагрузка также была вовлечена как начальное событие, кульминацией которого является активация генов, связанных со старением (таких как p16, p27, RB, PTEN и т. Д.). ^38,39 Помимо активации пути клеточного старения через путь p53-p21-Rb, механический стресс также показал увеличение продукции ROS, что приводит к дегенерации и старению по другому пути. ^40,41

Запрограммированная смерть клеток

Старение клеток — не единственный путь, ведущий к уменьшению количества клеток МПД, с соответствующим вкладом в дегенерацию МПД. Клетки МПД также подвергаются запрограммированной гибели через 1 из 3 путей апоптоза (пути митохондрий, рецептора смерти и пути эндоплазматического ретикулума). Целостность ECM играет жизненно важную роль в поддержании IVD. Дегенеративные процессы в среде ВКМ приводят к усилению катаболизма, вызывая множественные биологические изменения в клетках МПД, ведущие к активации различных путей апоптоза.Различные пути апоптоза клеток МПД, как правило, активны на разных уровнях дегенерации МПД. Путь эндоплазматического ретикулума наиболее важен на легких стадиях дегенерации МПД, путь рецептора смерти наиболее заметен на легкой / умеренной стадиях дегенерации МПД, а путь митохондрий наиболее заметен на тяжелых стадиях дегенерации. Возможные будущие терапевтические вмешательства могут быть применены для уменьшения апоптоза клеток. Было бы важно определить путь апоптоза, который, скорее всего, будет активным, до проведения каких-либо терапевтических вмешательств.Предполагается, что ингибиторы каспаз уменьшают степень дегенерации и клеточного апоптоза МПД. ⁴²

Понимание патогенеза дегенеративного заболевания диска может помочь нам нацелить определенные пути в дегенеративном каскаде с целью предотвращения или обращения болезни. Существует множество терапевтических вариантов, которые потенциально могут быть использованы с целью предотвращения DDD, включая прерывание воспалительного каскада, повышение анаболизма ECM, предотвращение апоптоза или старения клеток или генную терапию.

МОДЕЛИ ЖИВОТНЫХ ДЛЯ ДЕГЕНЕРАЦИИ ДИСКОВ

Из-за растущего бремени болезней, связанных с болью в пояснице, были разработаны модели на животных для дальнейшего разъяснения и улучшения существующих стратегий лечения этого состояния. Системы in vitro могут быть полезны для понимания конкретных путей и компонентов дегенерации МПД. Однако животная модель in Vivo более точно воспроизводит сложный по своей природе процесс DDD. Было разработано несколько моделей на животных (включая мышей, крыс, кроликов, собак, коз, овец и приматов) с использованием множества различных механизмов для имитации дегенерации диска (генетические изменения, механическая нагрузка или индуцированное структурное повреждение МПД). ^43,44 Модели на животных не могут точно воспроизвести дегенерацию МПД человека по ряду причин, но могут помочь нам в более глубоком понимании этого процесса, выходящем за рамки того, что возможно с моделями in vitro. Многие из изученных видов, за исключением коз и овец, имеют хордовые клетки, которые присутствуют в зрелом возрасте, что усложняет исследования методов лечения клеточной регенерации. ^45,46 Размер диска также влияет на видимый дегенеративный потенциал.IVD полагается на диффузию для удовлетворения потребностей НП в питании. Диск МПД человека намного больше, чем у обычных животных моделей, которые могут ускорить дегенеративный каскад у людей. Геометрия диска также изучалась с целью выбора модели МПД животного, которая наиболее точно воспроизводит МПД человека. Поясничное МПД мыши наиболее близко соответствует МПД человека. ⁴⁷ Большинство животных моделей DDD являются четвероногими, поскольку использование двуногих моделей ограничено по этическим соображениям.Предполагается, что силы, наблюдаемые МПД у четвероногих, в 4 раза больше из-за сложности стабилизации горизонтально выровненного позвоночника по сравнению с вертикально сбалансированным позвоночником. ⁴⁶ Понимание различий и сходств между моделями на животных и МПД человека может позволить нам внедрить вмешательства в модели на животных с целью превращения этих методов лечения в клиническую пользу в будущем. Существует много различных способов биологического вмешательства на уровне МПД в зависимости от степени имеющейся дегенерации (рисунок).Степень дегенерации МПД дает представление о биологии диска в то время. На более ранних стадиях дегенерации биомолекулярные вмешательства могут привести к восстановлению баланса анаболических и катаболических путей в дегенеративном каскаде. На промежуточных стадиях дегенерации можно использовать имплантацию клеток для повторного заселения диска. На поздних стадиях дегенерации конструкции тканевой инженерии, имитирующие собственный диск, должны быть использованы для биологической реконструкции.Каждый из этих методов был опробован в доклинических испытаниях на мелких и крупных животных. В последнее время функциональное поведение оценивается на животных моделях дегенерации МПД, чтобы лучше идентифицировать взаимосвязь между болезненным поведением и DDD. ⁴⁷

Терапевтические стратегии в зависимости от степени дегенерации диска.

Терапевтические инъекции протеина

Белковые растворы можно вводить непосредственно в МПД для стимуляции роста клеток и / или анаболических реакций с целью обращения вспять дегенеративного каскада и предотвращения дальнейшей дегенерации диска. ⁴⁸ Ранее было показано, что МПД реагирует на экзогенные факторы роста. ^49,50 Специфическими факторами роста, которые, как было показано, стимулируют рост как костей, так и хрящей, являются костные морфогенные белки (OP-1, BMP-14) и члены трансформирующего фактора роста-β. Исследование на кроликах in vivo показало, что инъекция внутридискового OP-1 вызвала увеличение содержания протеогликана в NP и увеличение высоты диска. ⁵¹ Это исследование было повторено, и также было показано, что оно улучшает результаты МРТ дегенерации диска. ^52-53 Модели на крысах показали анаболический ответ МПД при выполнении инъекций OP-1 с восстановлением нормальной морфологии диска. ^51,54 Овцы модели DDD показали, что закачка BMP-13 предотвращает потерю гидратации NP. ⁵⁵ Отрицательные эффекты наблюдались также при инъекции «терапевтических белков», поскольку инъекция BMP-2 на модели кролика, как было показано, усугубляет дегенерацию МПД. ⁵⁶ Ограничениями для инъекций протеина является короткая продолжительность его терапевтического эффекта.Это многообещающее потенциальное лечение дегенерации диска может быть улучшено с помощью разработки носителя с медленным высвобождением или доставки на основе генов для увеличения продолжительности видимого эффекта.

Генная терапия

Генная терапия основана на изменении внутридисковой экспрессии генов. Эти гены доставляются через вектор и либо вводятся непосредственно в клетку, либо трансдуцируются в клетки через вирусный вектор. Традиционно используемые вирусные векторы представляют собой ретровирусный вектор, аденовирус, аденоассоциированный вирус и бакловирус. ⁵⁷ Невирусные векторы находятся в разработке, но до сих пор не приблизились к вирусным векторам с точки зрения их эффективности. Самым большим недостатком использования ретровирусного вектора является возможность инсерционного мутагенеза, ведущего к потенциальным злокачественным новообразованиям. Недостатком аденовирусного вектора является высокая иммуногенность, приводящая к сильному иммунному ответу против чужеродных белков, кодируемых трансгеном, что может ограничивать эффективность этого метода. Вирусные векторы для транспозиции генов также сопряжены с большими расходами при их приготовлении в дополнение к все еще неизвестному риску для пациентов.Дальнейшая разработка невирусных средств передачи может снизить стоимость и значительно повысить безопасность этого метода лечения DDD. Один из разрабатываемых невирусных агентов передачи — это микропузырьки, доставляемые посредством сонопорации. Этот метод использует микропузырьки для переноса плазмидной ДНК, которая кодирует интересующие белки, и доставляет эти микропузырьки в клетку с помощью сонопорации (или индуцированных ультразвуком временных отверстий на поверхности клетки). Другой стратегией интрадискальной генной терапии было бы меньше внимания уделять повышающей регуляции анаболического каскада, который несет значительные затраты энергии, и больше сосредотачиваться на подавлении экспрессии генов, которые вредны для физиологического баланса диска. ⁵⁷ Многообещающие мишени для генной терапии включают LMP-1 (регуляция BMP-7), дезинтегрин, MMP, TIMP и факторы транскрипции, специфичные для хондроцитов (Ad-Sox9). ^58-63 В моделях на крысах плазмидная ДНК была смешана с микропузырьками в качестве системы доставки, и трансфицированные гены все еще экспрессировались в течение 24 недель после обработки в культивируемом IVD. На модели кролика увеличение LMP-1 привело к увеличению экспрессии PG, BMP-2 и BMP-7. В отдельной модели на кроликах повышенная экспрессия ТИМП была связана с замедленной дегенерацией и повышенной экспрессией Ad-Sox9, что привело к сохранению внешнего вида хондроцитов и нормализации ЕСМ. ⁶³

Клеточная терапия

Терапевтические инъекции белка и методы лечения на основе генов снизили эффективность на более поздних стадиях дегенерации диска из-за уменьшения количества клеток, доступных в МПД для ответа на эти сигналы. ⁶⁴ Клеточная терапия является хорошей стратегией лечения средней стадии дегенерации для увеличения количества клеток МПД, присутствующих в диске. Многие исследования доказали, что как аутологичные, так и аллогенные клетки диска выживают внутри диска.На модели травмированной собаки установлено, что имплантация хондроцитов NP способствует регенерации внеклеточного матрикса и предотвращению дальнейшей дегенерации диска. ⁶⁵ Мезенхимальные стволовые клетки (МСК) могут дифференцироваться во все клоны мезенхимальной ткани, включая хондрогенные клоны и фенотипы, специфичные для клеток МПД. Это делает МСК потенциально идеальным вариантом для восстановления МПД, поскольку их легко получить, и как только они дифференцируются, они будут способны продуцировать протеогликаны и коллаген для дискового внеклеточного матрикса.Дифференциация МСК в клетки МПД зависит от факторов роста, напряжения кислорода, а также множества других условий. Кроме того, стволовые клетки, полученные из жировой ткани, также перспективны для тканевой инженерии МПД. ⁶⁶ Хотя есть некоторые противоречивые данные, МСК в целом превосходят дифференцированные дисковые клетки в регенерации морфологии диска после инъекции как in Vivo, так и in Vitro. Исследования на свиньях показали улучшение результатов восстановления диска при использовании суставных хондроцитов по сравнению с МСК с гипотезой о том, что хорошо дифференцированные клетки более склонны к выживанию при ишемии дисковой среды. ⁶⁷ Другие исследования на кроличьих моделях показали эквивалентные результаты между двумя клеточными линиями. МСК могут быть идеальной заменой клеткам МПД из-за их большей доступности и успеха этого варианта лечения. ⁶⁷ Другое исследование показывает, что комбинация обеих этих клеточных линий приводит к повышению производительности и выживаемости имплантированных клеток. ⁶⁸ Обе эти клеточные линии имеют большой потенциал для восстановления дегенерированного диска.

Tissue Engineering

Когда внутри МПД присутствует прогрессирующая дегенерация и серьезная потеря клеточности, существует небольшой потенциал для устранения этого повреждения с помощью имплантации на основе клеток или только инъекций терапевтического белка.Функциональные заменители поврежденных тканей диска должны быть введены в виде каркаса, а также должно выполняться физическое кондиционирование клеток с использованием механических или электрических стимулов. ^69-71 Достижения в тканевой инженерии позволили создать целые имплантируемые МПД с тканевой инженерией (TE-IVD). Композиты NP и AF заменяют сильно дегенерированный диск. Было показано, что это приживается в дисковое пространство в модели хвоста крысы, где TE-IVD проявляет свойства, аналогичные свойствам нативного диска при биомеханических и биохимических испытаниях. 72-73 Когда TE-IVD используются в сочетании с терапией на основе белков и генов, наблюдаются дальнейшие клинические улучшения. Собачья модель TDR с TE-IVD, нагруженными геном обратной транскриптазы человеческой теломеразы (hTERT) или без него, в клетках NP продемонстрировала антидегенеративный эффект в группе с hTERT. ⁷⁴

Ремонт кольца

Травма AF может вызвать катаболический каскад. Однако доставка многих терапевтических белков или клеточной терапии включает пунктирование AF. Ранее было установлено, что повреждение ФП с помощью прокола небольшой иглы вызывает ускорение дегенерации диска в течение 10-летнего периода наблюдения за пациентами, перенесшими дискографию. ^75,76 Было бы не идеально ятрогенно вызывать дальнейшую дегенерацию МПД, пытаясь либо остановить, либо обратить вспять дегенеративный каскад.Ранее были попытки восстановления ФП с помощью техники наложения швов и анулопластики. Оба эти метода не смогли улучшить прочность кольца на моделях овец и свиней. ^77-78 На сегодняшний день ни одна из методик восстановления коленного сустава не оказалась успешной на модели in Vivo, что привело к разработке более надежных моделей грыжи in vitro с агрессивной циклической нагрузкой и систематическими процессами скрининга. Новые методы ремонта кольца изучаются и разрабатываются. Методы восстановления коленного сустава имеют большой потенциал для работы в сочетании с другими методами лечения DDD, включая доставку лекарств и клеток. ⁷⁹

Клинические испытания и лечение DDD

Было проведено ограниченное количество клинических испытаний биологического лечения заболеваний IVD. Терапевтические методы, эффективность которых доказана в доклинических испытаниях, находятся на разных этапах клинических испытаний, чтобы доказать их эффективность и безопасность для использования на людях. Было проведено несколько испытаний инъекций стволовых клеток в дегенерированный диск. Инъекции гемопоэтических стволовых клеток при дискогенной боли в спине не привели к улучшению уровня боли в пояснице после 1 года наблюдения. ⁸⁰ Инъекция клеток МПД в исследовании EuroDISC через 3 месяца после дискэктомии показала уменьшение боли в спине через 2 года наблюдения по сравнению с одной дискэктомией. ⁸¹ Кроме того, высота диска была сохранена, и у пациентов, перенесших аутологичную трансплантацию хондроцитов диска плюс дискэктомию, было меньше поражений прилегающих сегментов по сравнению с группой только дискэктомии. ⁸¹ Другие клинические испытания также показали некоторую пользу инъекций МСК в диск с уменьшением боли и результатами МРТ. ^82,83 Инъекция аллогенных ювенильных хондроцитов в МПД пациентов с одноуровневой ДД также была исследована, и первые результаты показали уменьшение боли у большинства пациентов и улучшение результатов у 10/13 пациентов на МРТ через 6 месяцев. ⁸⁴ Однако, несмотря на эти обнадеживающие предварительные результаты, остается много препятствий до клинического использования клеточной терапии. Жесткая микросреда МПД заставила многих скептически относиться к тому, что биологическая и клеточная терапия окажет влияние на процесс дегенерации диска.В клетках NP фактор, индуцируемый гипоксией, стабилен кислородно-независимым образом, что позволяет этим клеткам выжить в суровом микроокружении. ⁸⁵ Неизвестно, приобретают ли имплантированные клетки свойства клеток NP для адаптации к имеющейся бессосудистой среде. Будущие цели исследований в области клеточной терапии могут заключаться в определении правильных клеток для имплантации (гемопоэтические стволовые клетки (HSC), мезенхимные стволовые клетки (MSC), хондроциты, хордовые клетки, клетки диска МПД взрослых и т. Д.) И разработка новых инструментов. для диагностики дегенерации МПД, требующей клеточной терапии.Были предварительные результаты, показывающие возможную пользу интрадискальной инъекции PRP, при этом 47% пациентов достигли 50% уменьшения боли с помощью визуальной аналоговой системы оценки. ⁸⁶ Существует несколько неопубликованных клинических испытаний, изучающих влияние GDF-5 и OP-1 на восстановление диска. Имплантация взрослых стволовых клеток мезенхимального происхождения дала многообещающие результаты, поскольку у 42% пациентов, проходящих лечение, боль уменьшилась на 50% по сравнению с 13% в группе плацебо, но это также неопубликованные данные. ⁸⁷ Нет клинических испытаний in Vivo, которые проводились на людях в отношении генной терапии. Исследования in vitro показали снижение экспрессии ММП в клетках МПД после введения антагониста рецептора IL-1 через аденовирусный вектор. ⁸⁸ В другом исследовании in vitro человеческие клетки трансфицировались комбинацией TGF-β1, IGF-1, BMP-2, и было отмечено, что синтез протеогликана в 4,7 раза выше, чем у контрольных клеток. ⁸⁹ Перед любыми исследованиями in vivo или ex vivo (с последующей имплантацией клеток) с вирусными векторами должны быть даны ответы на вопросы относительно безопасности вирусных векторов или того, будет ли безопаснее оптимизировать менее эффективные, но, в конечном итоге, менее эффективные или невирулентные векторы. например, описанная ранее методика ультразвуковых микропузырьков.

Краткое изложение и будущие методы лечения

Для разработки стратегии лечения для биологического заживления и восстановления МПД необходимо глубокое понимание механизмов дегенерации диска. Степень дегенерации МПД может диктовать соответствующее вмешательство, поскольку разные стратегии лечения могут иметь разную эффективность в разных точках дегенеративного каскада. Процесс дегенерации МПД сложен и многофакторен, и поэтому решения для обращения этого процесса будут в равной степени, если не более сложными и, вероятно, будут включать несколько решений в зависимости от фенотипа и прогрессирования заболевания.Будущие исследования должны увеличить количество исследований на людях в естественных условиях со всеми доступными методами лечения. Также необходимо продолжить выяснение внутриклеточных сигнальных путей, чтобы обеспечить более целенаправленную регуляцию клеток МПД. По мере роста нашей способности понимать процесс дегенерации МПД будут определяться и разрабатываться новые методы лечения, а существующие методы лечения будут оптимизированы. Эти новые методы лечения потребуют тщательного тестирования, которое может перейти в исследования на людях, чтобы оценить их эффективность и влияние на обращение вспять дегенерации МПД.Биологические методы лечения остаются многообещающей возможностью для лечения сложных процессов болезненной дегенерации диска.

Раскрытие информации

Авторы не имеют личной, финансовой или институциональной заинтересованности в каких-либо лекарствах, материалах или устройствах, описанных в этой статье.

Болезненная дегенерация и воспаление межпозвоночного диска: от лабораторных данных до клинических вмешательств

1.

Hartvigsen, J. et al. Что такое боль в пояснице и на что нужно обращать внимание. Ланцет 391 , 2356–2367 (2018).

Артикул Google ученый

2.

Jackson, T. et al. Распространенность хронической боли в странах с низким и средним доходом: систематический обзор и метаанализ. Ланцет 385 , S10 (2015).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

3.

Бухбиндер Р.и другие. Боль в пояснице: призыв к действию. Ланцет 391 , 2384–2388 (2018).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

4.

Foster, N.E. et al. Профилактика и лечение боли в пояснице: доказательства, проблемы и перспективные направления. Ланцет 391 , 2368–2383 (2018).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

5.

Махер К., Андервуд М. и Бухбиндер Р. Неспецифическая боль в пояснице. Ланцет 389 , 736–747 (2017).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

6.

Cheung, K. M. et al. Распространенность и характер изменений поясничной магнитно-резонансной томографии в популяционном исследовании тысячи сорока трех человек. Позвоночник 34 , 934–940 (2009).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

7.

Wuertz, K. & Haglund, L. Воспалительные медиаторы при дегенерации межпозвонкового диска и дискогенной боли. Glob. Spine J. 3 , 175–184 (2013).

Артикул Google ученый

8.

Рисбуд М. В. и Шапиро И. М. Роль цитокинов в дегенерации межпозвонкового диска: боль и содержимое диска. Нат. Rev. Rheumatol. 10 , 44 (2014).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

9.

Адамс, М. А. и Рафли, П. Дж. Что такое дегенерация межпозвонкового диска и что ее вызывает? Позвоночник 31 , 2151–2161 (2006).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

10.

Richardson, S. M. et al. Дегенеративные клетки пульпозного ядра человека способствуют разрастанию нейритов в нервных клетках. PloS ONE 7 , e47735 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

11.

Stefanakis, M. et al. Трещины кольца механически и химически способствуют прорастанию нервов и кровеносных сосудов. Позвоночник 37 , 1883–1891 (2012).

PubMed Статья Google ученый

12.

Хан, А.Н. и др. Воспалительные биомаркеры боли в пояснице и дегенерации диска: обзор. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1410 , 68–84 (2017).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

13.

Navone, S.E. et al. Медиаторы воспаления и сигнальные пути, контролирующие дегенерацию межпозвонкового диска. Histol. Histopathol. 32 , 523–542 (2017).

CAS PubMed Google ученый

14.

Cunha, C. et al. Воспалительная реакция при регрессе грыжи поясничного диска. Arthritis Res. Ther. 20 , 251 (2018).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

15.

Molinos, M. et al. Воспаление при дегенерации и дегенерации межпозвонкового диска. J. R. Soc. Интерфейс 12 , 20141191 (2015).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

16.

Во, Н. В. и др. Молекулярные механизмы биологического старения межпозвонковых дисков. J. Orthop. Res. 34 , 1289–1306 (2016).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

17.

Родригес-Пинто, Р., Ричардсон, С. М. и Хойланд, Дж. А. Понимание развития, созревания и клеточного фенотипа межпозвонковых дисков дает ключ к ключам к прямым методам лечения клеточной регенерации тканей при дегенерации диска. Eur. Spine J. 23 , 1803–1814 (2014).

PubMed Статья Google ученый

18.

Lyu, F.J. et al. Клетки-предшественники МПД: новый горизонт понимания гомеостаза и восстановления дисков. Нат. Rev. Rheumatol. 15 , 102–112 (2019).

PubMed Статья Google ученый

19.

Yang, F., Leung, V.Y., Luk, K. D., Chan, D. & Cheung, K. M. Последовательная трансформация нотохордального пульпозного ядра в хондрогенный и фиброзно-хрящевой фенотип у мышей, вызванная травмой. J. Pathol. 218 , 113–121 (2009).

PubMed Статья Google ученый

20.

Lv, F. J. et al. Матрикс-металлопротеиназа 12 является индикатором дегенерации межпозвоночного диска, коэкспрессируемым с фиброзными маркерами. Osteoarthr. Хрящ. 24 , 1826–1836 (2016).

Артикул Google ученый

21.

Vasiliadis, E. S., Pneumaticos, S. G., Evangelopoulos, D. S. & Papavassiliou, A. G. Биологическое лечение легкой и умеренной дегенерации межпозвонкового диска. Мол. Med. 20 , 400–409 (2014).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

22.

Хуанг, Ю. К., Урбан, Дж. П. и Лук, К. Д. Регенерация межпозвоночного диска: питательные вещества лидируют? Нат. Rev. Rheumatol. 10 , 561–566 (2014).

PubMed Статья Google ученый

23.

Bian, Q. et al. Чрезмерная активация TGFβ из-за нестабильности позвоночника вызывает склероз замыкательной пластинки позвонка. Sci. Отчет 6 , 27093 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

24.

Pandit, P., Talbott, J. F., Pedoia, V., Dillon, W. & Majumdar, S. Характеристика региональных вариаций межпозвоночных дисков на основе T1ρ и T2 для выявления ранних дегенеративных изменений. J. Orthop. Res. 34 , 1373–1381 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

25.

Arnbak, B. et al. Выявление подгрупп воспалительных и дегенеративных результатов МРТ позвоночника и крестцово-подвздошных суставов: анализ латентных классов 1037 пациентов с постоянной болью в пояснице. Arthritis Res. Ther. 18 , 237 (2016).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

26.

Middendorp, M. et al. Связь между дегенерацией межпозвонкового диска и Индексом инвалидности Освестри. J. Back Musculoskelet. Rehabil. 30 , 819–823 (2017).

PubMed Статья Google ученый

27.

Arnbak, B. et al. Распространенность дегенеративных и связанных со спондилоартритом данных магнитно-резонансной томографии позвоночника и крестцово-подвздошных суставов у пациентов с постоянной болью в пояснице. Eur. Радиол. 26 , 1191–1203 (2016).

PubMed Статья Google ученый

28.

Shamji, M. F. et al. Профиль экспрессии провоспалительных цитокинов в дегенерированных и грыжевых тканях межпозвонковых дисков человека. Arthritis Rheum. 62 , 1974–1982 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

29.

Ohtori, S., Inoue, G., Miyagi, M. & Takahashi, K. Патомеханизмы дискогенной боли в пояснице у людей и животных моделей. Spine J. 15 , 1347–1355 (2015).

PubMed Статья Google ученый

30.

García ‐ Cosamalón, J. et al. Межпозвоночный диск, сенсорные нервы и нейротрофины: кто есть кто при дискогенной боли? J. Anat. 217 , 1–15 (2010).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

31.

Coppes, M., Marani, E., Thomeer, R., Oudega, M. & Groen, G.Иннервация фиброзного кольца при болях в пояснице. Ланцет 336 , 189–190 (1990).

CAS PubMed Статья Google ученый

32.

Freemont, A. et al. Врастание нерва в больной межпозвоночный диск при хронической боли в спине. Ланцет 350 , 178–181 (1997).

CAS PubMed Статья Google ученый

33.

Отори, С., Мияги, М. и Иноуэ, Г. Врастание сенсорного нерва, цитокины и нестабильность дискогенной боли в пояснице: обзор. Spine Surg. Relat. Res. 2 , 11–17 (2018).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

34.

Лама, П., Ле Мэтр, К. Л., Хардинг, И. Дж., Долан, П. и Адамс, М. А. Нервы и кровеносные сосуды в дегенерированных межпозвонковых дисках ограничены физически поврежденной тканью. J. Anat. 233 , 86–97 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

35.

Miyagi, M. et al. Лауреат премии ISSLS: Повышенная иннервация и пластичность сенсорной нервной системы на мышиной модели боли в пояснице из-за дегенерации межпозвонкового диска. Позвоночник 39 , 1345–1354 (2014).

PubMed Статья Google ученый

36.

Ohtori, S. et al. Иммунореактивные клетки к фактору некроза опухоли и иммунореактивные нервные волокна PGP 9.5 в замыкательных пластинах позвонков пациентов с дискогенной болью в пояснице и изменениями Modic 1 или 2 типа на МРТ. Позвоночник 31 , 1026–1031 (2006).

PubMed Статья Google ученый

37.

Hayashi, S. et al. TNF-альфа в пульпозном ядре индуцирует рост сенсорных нервов: исследование механизма дискогенной боли в пояснице с использованием tnf-альфа-дефицитных мышей. Позвоночник 33 , 1542–1546 (2008).

PubMed Статья Google ученый

38.

Alimasi, W. et al. Регулирование фактора роста нервов с помощью противовоспалительных препаратов, стероидов и селективного ингибитора циклооксигеназы 2 в клетках межпозвонкового диска человека, стимулированных интерлейкином-1. Позвоночник 38 , 1466–1472 (2013).

PubMed Статья Google ученый

39.

Evashwick-Rogler, T. W. et al. Ингибирование фактора некроза опухоли-альфа во время индуцированного повреждения межпозвонкового диска ограничивает долговременную боль и дегенерацию в модели на крысах. JOR Spine 1 , e1014 (2018).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

40.

Эдгар М. Нервное питание поясничного межпозвонкового диска. J. Bone Jt. Surg. Br. 89 , 1135–1139 (2007).

CAS Статья Google ученый

41.

Krock, E., Millecamps, M., Currie, J. B., Stone, L. S. & Haglund, L. Боль в пояснице и дегенерация диска уменьшаются после хронического ингибирования толл-подобного рецептора 4 на мышиной модели. Osteoarthr. Хрящ. 26 , 1236–1246 (2018).

Артикул Google ученый

42.

Мосли, Г.E., Evashwick-Rogler, T. W., Lai, A. & Iatridis, J. C. Взгляд за пределы межпозвонкового диска: необходимость поведенческих анализов в моделях дискогенной боли. Ann. Акад. Sci. 1409 , 51–66 (2017).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

43.

Ян, Г., Ляо, В., Шен, М. и Мэй, Х. Понимание нервных механизмов, лежащих в основе дискогенной боли в спине. J. Int. Med. Res. 46 , 4427–4436 (2018).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

44.

Fenty, M. et al. Новая визуализация межпозвоночного диска и боли. Glob. Spine J. 3 , 127–132 (2013).

Артикул Google ученый

45.

Boden, S.D. et al. Аномальные данные магнитно-резонансного сканирования шейного отдела позвоночника у бессимптомных субъектов.Предполагаемое расследование. J. Bone Jt. Surg. Являюсь. 72 , 1178–1184 (1990).

CAS Статья Google ученый

46.

Vanharanta, H. et al. Провокация боли и ухудшение состояния диска с возрастом. КТ / дискография у пациентов с болью в пояснице. Позвоночник 14 , 420–423 (1989).

CAS PubMed Статья Google ученый

47.

Peng, Y. & Lv, F.-J. Симптоматическая или бессимптомная дегенерация межпозвоночного диска: воспаление — ключ к успеху? Crit. Преподобный Эукариот. Gene Expr. 25 , 13–21 (2015).

CAS PubMed Статья Google ученый

48.

Cho, H. et al. Снимок дегенеративного старения межпозвоночного диска свиньи: модель для раскрытия молекулярных механизмов. Exp. Мол. Med. 43 , 334–340 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

49.

Melrose, J. et al. Механическая дестабилизация, вызванная контролируемым кольцевым разрезом межпозвоночного диска, нарушает регуляцию экспрессии металлопротеиназы и вызывает дегенерацию диска. Позвоночник 37 , 18–25 (2012).

PubMed Статья Google ученый

50.

Zhang, Y. et al. Гистологические особенности дегенерирующего межпозвоночного диска на модели травмы диска козы. Позвоночник 36 , 1519–1527 (2011).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

51.

Ganey, T., Hutton, W. C., Moseley, T., Hedrick, M. & Meisel, H.-J. Восстановление межпозвонкового диска с использованием стволовых и регенеративных клеток жировой ткани: эксперименты на собачьей модели. Позвоночник 34 , 2297–2304 (2009).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

52.

Ольмаркер, К. Пункция поясничного межпозвонкового диска вызывает изменения в поведении спонтанной боли: экспериментальное исследование на крысах. Позвоночник 33 , 850–855 (2008).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

53.

Нильссон, Э., Накамаэ, Т. и Ольмаркер, К.Изменения болевого поведения после прокола диска связаны с пульпозным ядром, а не с травмой диска как таковой: экспериментальное исследование на крысах. Open Orthop. J. 5 , 72–77 (2011).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

54.

Kim, J.-S. и другие. Модель боли при дегенерации межпозвоночного диска у крыс: взаимосвязь между биологическими и структурными изменениями и болью. Arthritis Res.Ther. 13 , R165 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

55.

Lee, M. et al. Полный межпозвонковый дискит, вызванный адъювантом Фрейнда, как модель на животных дискогенной боли в пояснице. Anesth. Анальг. 109 , 1287–1296 (2009).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

56.

Lai, A. et al. Оценка функциональных и поведенческих изменений, чувствительных к болезненной дегенерации диска. J. Orthop. Res. 33 , 755–764 (2015).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

57.

Lai, A. et al. Кольцевидная пункция с инъекцией фактора некроза опухоли альфа усиливает болезненное поведение с дегенерацией диска in vivo. Spine J. 16 , 420–431 (2016).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

58.

Millecamps, M. & Stone, L. S. Отсроченное начало стойкой дискогенной осевой и иррадиирующей боли после одноуровневого повреждения поясничного межпозвонкового диска у мышей. Боль 159 , 1843–1855 (2018).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

59.

Иса, И.L. M. et al. Имплантация гидрогеля гиалуроновой кислоты предотвращает болевой фенотип в модели повреждения межпозвоночного диска на крысах. Sci. Adv. 4 , eaaq0597 (2018).

Артикул CAS Google ученый

60.

Ли, С., Миллекампс, М., Фостер, Д. З. и Стоун, Л. С. Долгосрочный гистологический анализ иннервации и инфильтрации макрофагов на мышиной модели боли в пояснице, вызванной травмой межпозвонкового диска. J. Orthop. Res. 38 , 1238–1247 (2020).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

61.

Li, Z. et al. Как экспрессия цитокинов, так и разрыв заднего фиброзного кольца важны для изменения болевого поведения, вызванного дегенеративным межпозвонковым диском: экспериментальное исследование на крысах. J. Orthop. Res. 32 , 262–272 (2014).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

62.

Ольгин, Н., Мартин, Дж. Т., Эллиотт, Д. М. и Джудекс, С. Низкоинтенсивные колебания частично поддерживают механику межпозвоночного диска и область спинных мышц во время декондиционирования. Spine J. 13 , 428–436 (2013).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

63.

Ao, X. et al. Разработка и характеристика новой модели двуногих стоящих мышей дегенерации межпозвонкового диска и фасеточного сустава. Clin. Ортоп. Relat. Res. 477 , 1492–1504 (2019).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

64.

Hirata, H. et al. Модель временного статического сжатия хвоста крысы воспроизводит различные стадии дегенерации межпозвонкового диска со сниженным фенотипом хордовых клеток. J. Orthop. Res. 32 , 455–463 (2014).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

65.

Wuertz, K. et al. Ремоделирование межпозвоночных дисков in vivo в ответ на краткосрочное и долгосрочное динамическое сжатие. J. Orthop. Res. 27 , 1235–1242 (2009).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

66.

Лотц, Дж. К., Коллиу, О. К., Чин, Дж. Р., Дункан, Н. А. и Либенберг, Е. Вызванная компрессией дегенерация межпозвоночного диска: модель на мышах in vivo и исследование методом конечных элементов. Позвоночник 23 , 2493–2506 (1998).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

67.

Стокс, И. А., Макбрайд, К. А., Аронссон, Д. Д. и Рафли, П. Дж. Метаболические эффекты изгиба, сжатия и снижения подвижности на фиброз кольца в модели измененной механической среды при сколиозе. Деформация позвоночника. 1 , 161–170 (2013).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

68.

Ariga, K. et al. Связь между апоптозом хондроцитов замыкательной пластинки и старением и дегенерацией межпозвонкового диска. Позвоночник 26 , 2414–2420 (2001).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

69.

Чубинская С.В. и др. Антикатаболический эффект OP-1 на хронически сжатые межпозвонковые диски. J. Orthop. Res. 25 , 517–530 (2007).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

70.

Miyagi, M. et al. Лауреат премии ISSLS: динамическое сжатие диска у крыс вызывает длительное увеличение медиаторов воспаления в дисках и вызывает длительное повреждение нервов и регенерацию афферентных волокон, иннервирующих дисковый патомеханизм хронической дискогенной боли в пояснице. Позвоночник 37 , 1810–1818 (2012).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

71.

Suzuki, M. et al. Сдавление позвонков усиливает остеопоротическую боль на модели крыс с остеопорозом, вызванным овариэктомией. Позвоночник 38 , 2085–2091 (2013).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

72.

Fukui, D. et al. Аномалия походки из-за нестабильности позвоночника у крысы после поясничной фасетэктомии. Eur. Spine J. 24 , 2085–2094 (2015).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

73.

Fukui, D. et al. Анализ трехмерной микрокомпьютерной томографии нестабильности позвоночника после поясничной фасетэктомии у крысы. Eur. Spine J. 26 , 2014–2020 (2017).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

74.

Bian, Q. et al. Активация механосигнала TGFβ поддерживает гомеостаз межпозвонкового диска. Bone Res. 5 , 17008 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

75.

Zheng, L. et al. Передача сигналов цилиарного паратироидного гормона активирует трансформирующий фактор роста-á для поддержания гомеостаза межпозвонкового диска во время старения. Bone Res. 6 , 21 (2018).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

76.

Oichi, T. et al. Модель дегенерации межпозвоночного диска мыши в результате хирургической нестабильности. Позвоночник 43 , E557 – E564 (2018).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

77.

Ni, S. et al. Сенсорная иннервация в пористых замыкательных пластинах нетрином-1 из остеокластов опосредует PGE2-индуцированную гиперчувствительность спинного мозга у мышей. Нат. Commun. 10 , 1–15 (2019).

Артикул CAS Google ученый

78.

Брэдшоу, А. Д. и Сейдж, Э. Х. SPARC, матрицеклеточный белок, который участвует в клеточной дифференцировке и ответе тканей на повреждение. J. Clin. Расследование. 107 , 1049–1054 (2001).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

79.

Gruber, H. E., Ingram, J. A., Leslie, K. & Hanley, E. N. Jr. Клеточная, но не матричная иммунолокализация SPARC в межпозвоночном диске человека: уменьшение локализации с возрастом и дегенерацией диска. Позвоночник 29 , 2223–2228 (2004).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

80.

Gruber, H.E. et al. Нацеленная делеция SPARC ускоряет дегенерацию диска у стареющих мышей. J. Histochem. Cytochem. 53 , 1131–1138 (2005).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

81.

James, G., Millecamps, M., Stone, L. S. & Hodges, P. W. Нарушение регуляции медиаторов воспаления в Multifidus мышце после спонтанной дегенерации межпозвонкового диска SPARC-нулевые мыши улучшаются при физической активности. Позвоночник 43 , E1184 – E1194 (2018).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

82.

Millecamps, M., Tajerian, M., Sage, E. H. & Stone, L. S. Поведенческие признаки хронической боли в спине у SPARC-нулевых мышей. Позвоночник 36 , 95–102 (2011).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

83.

Millecamps, M., Tajerian, M., Naso, L., Sage, E. H., Stone, L. S. Дегенерация поясничного межпозвонкового диска, связанная с осевой и иррадирующей болью в пояснице у стареющих мышей SPARC-null. Боль 153 , 1167–1179 (2012).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

84.

Millecamps, M., Czerminski, J. T., Mathieu, A. P. & Stone, L. S. Поведенческие признаки осевой боли в пояснице и двигательных нарушений коррелируют с тяжестью дегенерации межпозвонкового диска на мышиной модели. Spine J. 15 , 2524–2537 (2015).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

85.

Krock, E. et al. Интерлейкин-8 в качестве терапевтической мишени при хронической боли в пояснице: повышенная регуляция в спинномозговой жидкости человека и доклиническая валидация с хроническим репариксином на мышиной модели без SPARC. EBioMedicine 43 , 487–500 (2019).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

86.

Ding, H. et al. Сконструированный протеин, полученный из програнулина, Атсттрин подавляет TNF-альфа-опосредованное воспаление при дегенеративном заболевании межпозвонкового диска. Oncotarget 8 , 109692–109702 (2017).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

87.

Deng, X., Zhao, F., Kang, B. & Zhang, X. Повышенные уровни экспрессии интерлейкина-6 связаны с дегенерацией межпозвонкового диска. Exp. Ther. Med. 11 , 1425–1432 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

88.

Suzuki, S. et al. Возможное участие пути IL-6 / JAK / STAT3 в патогенезе дегенерации межпозвонкового диска. Позвоночник 42 , E817 – E824 (2017).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

89.

Gruber, H., Hoelscher, G., Ingram, J., Norton, H. & Hanley, E. Jr Повышенная экспрессия IL-17 в дегенерированных дисках человека и повышенная продукция в культивируемых клетках кольца, подвергнутых воздействию IL-1β и TNF- α. Biotech. Histochem. 88 , 302–310 (2013).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

90.

Fontana, G., See, E. & Pandit, A. Современные тенденции в доставке биопрепаратов для восстановления анаболизма межпозвонкового диска. Adv. Препарат Делив. Ред. 84 , 146–158 (2015).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

91.

Yang, H. et al. Факторы, секретируемые клетками межпозвоночного диска и инфильтрирующими макрофагами, способствуют дегенерированному катаболизму межпозвонкового диска. Позвоночник 44 , E520 – E529 (2019).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

92.

Wang, J. et al. Фактор некроза опухоли α- и интерлейкин-1β-зависимая индукция экспрессии CCL3 клетками пульпозного ядра способствует миграции макрофагов через CCR1. Arthritis Rheum. 65 , 832–842 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

93.

Шен, К., Янь, Дж., Цзян, Л.-С. & Ежедневно. Аутофагия в клетках фиброзного кольца крысы: доказательства и возможные последствия. Arthritis Res. Ther. 13 , R132 (2011).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

94.

Purmessur, D. et al. Роль TNFα в дегенерации межпозвонкового диска: невосстановимый катаболический сдвиг. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 433 , 151–156 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

95.

Zhang, J. et al. TNF-α усиливает апоптоз, способствуя экспрессии chop в клетках пульпозного ядра: роль путей MAPK и NF-κB. J. Orthop. Res. 37 , 697–705 (2019).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

96.

Long, J. et al. JAG2 / Notch3 ингибирует дегенерацию межпозвоночного диска, модулируя пролиферацию клеток, апоптоз и внеклеточный матрикс. Arthritis Res.Ther. 21 , 213 (2019).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

97.

Doita, M. et al. Влияние инфильтрации макрофагами ткани грыжи диска на продукцию матриксных металлопротеиназ, приводящую к резорбции диска. Позвоночник 26 , 1522–1527 (2001).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

98.

Джимбо, К., Парк, Дж. С., Йокосука, К., Сато, К. и Нагата, К. Петля положительной обратной связи интерлейкина-1β, повышающая выработку медиаторов воспаления в клетках межпозвонкового диска человека in vitro. J. Neurosurg. Позвоночник 2 , 589–595 (2005).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

99.

Le Maitre, C. L., Freemont, A. J. & Hoyland, J. A. Роль интерлейкина-1 в патогенезе дегенерации межпозвоночного диска человека. Arthritis Res. Ther. 7 , R732 (2005).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

100.

Séguin, C.A., Pilliar, R.M., Roughley, P.J. & Kandel, R.A. Фактор некроза опухолиα модулирует выработку матрикса и катаболизм в ткани пульпозного ядра. Позвоночник 30 , 1940–1948 (2005).

PubMed Статья Google ученый

101.

Le Maitre, C. L., Hoyland, J. A. & Freemont, A. J. Антагонист рецептора интерлейкина-1, доставляемый напрямую и с помощью генной терапии, ингибирует деградацию матрикса в интактном дегенерированном межпозвоночном диске человека: исследование in situ зимографией и генной терапией. Arthritis Res. Ther. 9 , R83 (2007).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

102.

Bachmeier, B.E. et al.Уровни экспрессии матриксной металлопротеиназы предполагают различные роли ферментов во время грыжи и дегенерации поясничного диска. Eur. Spine J. 18 , 1573–1586 (2009).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

103.

Wang, J. et al. TNF-α и IL-1β способствуют дезинтегрин-подобной и металлопротеиназе с опосредованной тромбоспондином I типа I мотивом-5 деградации аггрекана через синдекан-4 в межпозвоночном диске. J. Biol. Chem. 286 , 39738–39749 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

104.

Wang, X. et al. Фактор некроза опухоли-α и интерлейкин-1β-зависимая экспрессия матричной металлопротеиназы-3 в клетках пульпозного ядра требует совместной передачи сигналов через ось синдекана 4 и митоген-активируемой протеинкиназы-NF-κB: последствия для воспалительного заболевания диска. Am.J. Pathol. 184 , 2560–2572 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

105.

Tian, ​​Y. et al. Воспалительные цитокины, связанные с дегенеративным заболеванием диска, контролируют экспрессию аггреканазы-1 (ADAMTS-4) в клетках пульпозного ядра через MAPK и NF-κB. Am. J. Pathol. 182 , 2310–2321 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

106.

Ponnappan, R.K. et al. Система органной культуры для моделирования ранних дегенеративных изменений межпозвонкового диска. Arthritis Res. Ther. 13 , R171 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

107.

Горт Д. Дж., Шапиро И. М. и Рисбуд М. В. Трансгенные мыши со сверхэкспрессией человеческого TNF-α испытывают раннее начало спонтанной грыжи межпозвонкового диска в отсутствие явной дегенерации. Cell Death Dis. 10 , 7 (2018).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

108.

Горт, Д. Дж., Шапиро, И. М. и Рисбуд, М. В. Новое понимание роли IL-1 в возрастной дегенерации межпозвоночного диска на мышиной модели. J. Bone Miner. Res. 34 , 1531–1542 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

109.

Габр, М.А. и др. Интерлейкин-17 взаимодействует с IFNγ или TNFα, способствуя высвобождению медиатора воспаления и экспрессии молекулы межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) в клетках межпозвонкового диска человека. J. Orthop. Res. 29 , 1–7 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

110.

Studer, RK, Vo, N., Sowa, G., Ondeck, C. & Kang, J. Клетки пульпозного ядра человека реагируют на IL-6: независимые действия и усиление ответа на IL-1 и TNF-α. Позвоночник 36 , 593–599 (2011).

PubMed Статья Google ученый

111.

Богдук, Н., Тайнан, В. и Уилсон, А. Подача нервов к поясничным межпозвоночным дискам человека. J. Anat. 132 (Pt 1), 39–56 (1981).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

112.

Grönblad, M., Weinstein, J.Н. и Сантавирта, С. Иммуногистохимические наблюдения за иннервацией ткани позвоночника: обзор гипотетических механизмов боли в спине. Acta Orthop. Сканд. 62 , 614–622 (1991).

PubMed Статья Google ученый

113.

Fujii, K. et al. Дискогенная боль в спине: обзор литературы по определению, диагностике и лечению. JBMR Plus 3 , e10180 (2019).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

114.

Burke, J. et al. Межпозвоночные диски, вызывающие боли в пояснице, выделяют высокие уровни провоспалительных медиаторов. J. Bone Jt. Surg. Br. 84 , 196–201 (2002).

CAS Статья Google ученый

115.

Andrade, P. et al. Повышенные уровни IL-1β и IL-6 в поясничных грыжах межпозвоночных дисков у пациентов с болью в седалищном поясе. Eur. Spine J. 22 , 714–720 (2013).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

116.

Peng, B. et al. Возможный патогенез болезненной дегенерации межпозвонкового диска. Позвоночник 31 , 560–566 (2006).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

117.

Ричардсон, С. М., Дойл, П., Миноуг, Б. М., Гнэналингем, К. и Хойланд, Дж. А. Повышенная экспрессия матричной металлопротеиназы-10, фактора роста нервов и вещества P в болезненном дегенеративном межпозвоночном диске. Arthritis Res. Ther. 11 , R126 (2009).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

118.

Krock, E. et al. Болезненные дегенерирующие межпозвонковые диски активируют отрастание нейритов и CGRP через ноцицептивные факторы. J. Cell. Мол. Med. 18 , 1213–1225 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

119.

Aoki, Y. et al. Воспаление диска потенциально способствует регенерации аксонов нейронов ганглия задних корешков, иннервирующих поясничный межпозвоночный диск у крыс. Позвоночник 29 , 2621–2626 (2004).

PubMed Статья Google ученый

120.

Pezet, S. & McMahon, S. B. Нейротрофины: медиаторы и модуляторы боли. Annu. Rev. Neurosci. 29 , 507–538 (2006).

CAS PubMed Статья Google ученый

121.

Freemont, A. et al. Экспрессия фактора роста нервов и иннервация болезненного межпозвоночного диска. J. Pathol. 197 , 286–292 (2002).

CAS PubMed Статья Google ученый

122.

Safieh-Garabedian, B., Poole, S., Allchorne, A., Winter, J. & Woolf, CJ Вклад интерлейкина-1β в вызванное воспалением повышение уровней фактора роста нервов и воспалительную гипералгезию . Br. J. Pharmacol. 115 , 1265–1275 (1995).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

123.

Abe, Y. et al. Провоспалительные цитокины стимулируют экспрессию фактора роста нервов клетками межпозвонкового диска человека. Позвоночник 32 , 635–642 (2007).

PubMed Статья Google ученый

124.

Пурмессур Д., Фримонт А. Дж. И Хойланд Дж. А. Экспрессия и регуляция нейротрофинов в невырожденном и дегенерированном межпозвоночном диске человека. Arthritis Res. Ther. 10 , R99 (2008).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

125.

Lee, J. M. et al. Интерлейкин-1β вызывает ангиогенез и иннервацию при дегенерации межпозвонкового диска у человека. Дж.Ортоп. Res. 29 , 265–269 (2011).

CAS PubMed Статья Google ученый

126.

Gruber, H., Hoelscher, G., Bethea, S. & Hanley, E. Jr. Интерлейкин 1-бета усиливает экспрессию нейротрофического фактора мозга, нейротрофина 3 и нейропилина 2, а также продукцию NGF в кольце клетки. Biotech. Histochem. 87 , 506–511 (2012).

CAS PubMed Статья Google ученый

127.

Van Tulder, M. et al. Глава 3 Европейские рекомендации по лечению острой неспецифической боли в пояснице в первичной медико-санитарной помощи. Eur. Spine J. 15 , s169 – s191 (2006).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

128.

Wuertz, K., Vo, N., Kletsas, D. & Boos, N. Воспалительная и катаболическая передача сигналов в межпозвонковых дисках: роль киназ NF-KB и MAP. Eur. Cell Mater. 23 , 103–119 (2012).

CAS PubMed Google ученый

129.

Jiao, Y. et al. Propionibacterium acnes вызывает дискогенную боль в пояснице, стимулируя клетки пульпозного ядра секретировать проалгетический фактор IL-8 / CINC-1 через путь TLR2 – NF-κB p65. J. Mol. Med. 97 , 25–35 (2019).

CAS PubMed Статья Google ученый

130.

Ahmed, A. S. et al. Связанная с NF-κB экспрессия нейропептидов, связанных с болью, у пациентов с остеохондрозом. Внутр. J. Mol. Sci. 20 , 658 (2019).

CAS PubMed Central Статья PubMed Google ученый

131.

Zhang, J. et al. TGF-β1 подавляет экспрессию CCL3 / 4 через сигнальный путь ERK и ингибирует дегенерацию межпозвонкового диска и боль, связанную с воспалением, на модели крыс. Exp. Мол. Med. 49 , e379 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

132.

Krock, E. et al. Фактор роста нервов регулируется toll-подобным рецептором 2 в межпозвонковых дисках человека. J. Biol. Chem. 291 , 3541–3551 (2016).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

133.

Джонсон, З. И., Шёпфлин, З. Р., Чой, Х., Шапиро, И. М. и Рисбуд, М. В. Диск в огне: роль TNF-α и IL-1β в дегенерации межпозвонкового диска. Eur. Cells Mater. 30 , 104–116 (2015).

CAS Статья Google ученый

134.

Walter, B.A. et al. Снижение осмолярности тканей увеличивает экспрессию TRPV4 и провоспалительных цитокинов в клетках межпозвонкового диска. Eur. Cell Mater. 32 , 123–136 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

135.

Wagner, E. F. & Nebreda, Á. R. Интеграция сигналов с помощью путей JNK и p38 MAPK в развитии рака. Нат. Rev. Cancer 9 , 537–549 (2009).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

136.

Huang, P., Han, J. & Hui, L. Передача сигналов MAPK при развитии рака, связанного с воспалением. Protein Cell 1 , 218–226 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

137.

Kim, J.-H., Studer, R., Vo, N., Sowa, G. & Kang, J. Ингибирование p38 MAPK избирательно снижает воспалительные медиаторы и продукцию VEGF в клетках AF, совместно культивируемых с активированные макрофагоподобные клетки THP-1. Osteoarthr. Хрящ. 17 , 1662–1669 (2009).

CAS Статья Google ученый

138.

Такеда К. и Акира С. Толл-подобные рецепторы в врожденном иммунитете. Внутр. Иммунол. 17 , 1–14 (2005).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

139.

Klawitter, M. et al. Экспрессия и регуляция толл-подобных рецепторов (TLR) в клетках межпозвонкового диска человека. Eur. Spine J. 23 , 1878–1891 (2014).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

140.

Li, Z. et al. Резистин способствует экспрессии CCL4 через toll-подобный рецептор-4 и активации сигнальных путей p38-MAPK и NF-κB: последствия для дегенерации межпозвонкового диска. Osteoarthr. Хрящ. 25 , 341–350 (2017).

CAS Статья Google ученый

141.

Gawri, R. et al. Высокая механическая нагрузка на первичные клетки межпозвоночного диска способствует секреции воспалительных факторов, связанных с дегенерацией диска и болью. Arthritis Res. Ther. 16 , R21 (2014).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

142.

Navone, S. et al. Механическая нагрузка на межпозвонковый диск модулирует пролиферацию, активацию и хемотаксис микроглии. Osteoarthr. Хрящ. 26 , 978–987 (2018).

CAS Статья Google ученый

143.

Tang, W. et al. Фактор роста програнулин связывается с рецепторами TNF и оказывает терапевтическое действие против воспалительного артрита у мышей. Наука 332 , 478–484 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

144.

Филлипс, К. Л., Джордан-Мэхи, Н., Никлин, М. Дж. И Ле, С. Л. Мейтр, Мыши с дефицитом антагониста рецептора интерлейкина-1 дают представление о патогенезе дегенерации межпозвоночного диска у человека. Ann. Реум. Дис. 72 , 1860–1867 (2013).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

145.

Мак Т. В. и Сондерс М. Е. 17 — Цитокины и рецепторы цитокинов. Иммунный ответ .(Academic Press: Burlington, 2006) 463–516.

Забронировать Google ученый

146.

Hao, S., Mata, M., Glorioso, J. C. & Fink, D. J. HSV-опосредованная экспрессия интерлейкина-4 в нейронах ганглиев задних корешков снижает невропатическую боль. Мол. Боль. 2 , 6 (2006).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

147.

Кедонг, Х., Ван, Д., Сагарам, М., Ан, Х. С. и Чи, А. Противовоспалительное действие интерлейкина-4 на клетки межпозвонкового диска. Spine J. 20 , 60–68 (2020).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

148.

Yang, H. et al. TGF-бета1 противодействует индуцированной TNF-альфа повышающей регуляции матриксной металлопротеиназы 3 в клетках пульпозного ядра: роль пути ERK1 / 2. Подключиться.Tissue Res. 56 , 461–468 (2015).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

149.

Echeverry, S. et al. Трансформирующий фактор роста-бета1 ослабляет невропатическую боль за счет плейотропных эффектов. Мол. Боль. 5 , 16 (2009).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

150.

Williams, F. M. et al. Однонуклеотидный полиморфизм rs143383 GDF5 связан с дегенерацией поясничного диска у женщин из Северной Европы. Arthritis Rheum. 63 , 708–712 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

151.

Li, X., Leo, BM, Beck, G., Balian, G. & Anderson, GD Коллагеновые и протеогликановые аномалии у мышей с дефицитом GDF-5 и молекулярные изменения при обработке дисковых клеток с помощью рекомбинантного роста фактор. Позвоночник 29 , 2229–2234 (2004).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

152.

Шен, Л., Ву, Й., Хан, Л. и Чжан, Х. Сверхэкспрессия фактора роста и дифференцировки-5 подавляет воспалительные факторы, высвобождаемые клетками межпозвонкового диска. Exp. Ther. Med. 15 , 3603–3608 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

153.

Wei, A. et al. Экспрессия фактора дифференцировки роста 6 в развивающемся позвоночнике плода человека отступает от областей окостенения позвонков и ограничивается хрящевыми тканями. J. Orthop. Res. 34 , 279–289 (2016).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

154.

Wei, A. et al. BMP13 предотвращает последствия повреждения кольца на модели овцы. Внутр. J. Biol.Sci. 5 , 388–396 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

155.

Clarke, L.E. et al. Фактор дифференцировки роста 6 и трансформирующий фактор роста бета по-разному опосредуют дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток, состав и микромеханические свойства конструкций пульпозного ядра. Arthritis Res. Ther. 16 , R67 (2014).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

156.

Гулати, Т., Чанг, С.А., Вей, А.К. и Диван, А.Д. Локализация костного морфогенетического белка 13 в межпозвоночном диске человека и его молекулярные и функциональные эффекты in vitro в 3D-культуре. J. Orthop. Res. 33 , 1769–1775 (2015).

CAS PubMed Статья Google ученый

157.

Miyazaki, S. et al. ПРИЗ ISSLS В ОБЛАСТИ ОСНОВНОЙ НАУКИ 2018: Фактор дифференциации роста-6 ослаблял провоспалительные молекулярные изменения в модели прокола коленного сустава у кролика и генерировал дегенерированную дискообразную боль в модели радикулопатии ксенотрансплантата крысы. Eur. Spine J. 27 , 739–751 (2018).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

158.

Cui, H. et al. Фактор дифференцировки роста-6 ослабляет воспалительные и связанные с болью факторы, а также дегенеративное болевое поведение, вызванное диском, в модели на крысах. J. Orthop. Res. Онлайн до печати. https://doi.org/10.1002/jor.24793 (2020).

Артикул PubMed Google ученый

159.

Yoon, S. T. et al. Лауреат премии ISSLS: LMP-1 стимулирует продукцию протеогликанов и BMP клетками межпозвонкового диска in vitro и in vivo. Позвоночник 29 , 2603–2611 (2004).

PubMed Статья Google ученый

160.

Liu, H. et al. Минерализующий белок-1 LIM подавляет индуцированную TNF-альфа дегенерацию межпозвоночного диска, поддерживая продукцию внеклеточного матрикса пульпозным ядром и ингибируя экспрессию матриксных металлопротеиназ. J. Orthop. Res. 33 , 294–303 (2015).

CAS PubMed Статья Google ученый

161.

Ye, F. et al. Роль SHOX2 в развитии дегенерации межпозвонкового диска. J. Orthop. Res. 35 , 1047–1057 (2017).

CAS PubMed Статья Google ученый

162.

Chen, Y. et al. Мелатонин улучшает дегенерацию межпозвоночного диска за счет потенциальных механизмов индукции митофагии и ингибирования апоптоза. J. Cell. Мол. Med. 23 , 2136–2148 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

163.

Chen, F. et al. Мелатонин облегчает дегенерацию межпозвоночного диска, разрушая петлю положительной обратной связи инфламмасомы IL-1β / NF-κB-NLRP3. Bone Res 8 , 10 (2020).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

164.

Lai, A. et al. Диетические полифенолы как безопасное и новое средство для модулирования боли, связанной с дегенерацией межпозвонкового диска, на модели крыс in vivo. PloS ONE 14 , e0223435 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

165.

Li, X. et al. Ресвератрол ослабляет старение клеток пульпозного ядра, вызванное воспалением, in vitro. Biosci.Отчет 39 , BSR201 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

166.

Gao, J., Zhang, Q. & Song, L. Ресвератрол усиливает биосинтез матрикса клеток пульпозного ядра за счет активации аутофагии через путь PI3K / Akt при окислительном повреждении. Biosci. Отчет 38 , BSR20180544 (2018).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

167.

Jiang, Y., Xie, Z., Yu, J. & Fu, L. Ресвератрол ингибирует IL-1beta-опосредованный апоптоз клеток пульпозного ядра посредством регулирования пути PI3K / Akt. Biosci. Отчет 39 , BSR201

(2019).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

168.

Wang, X.H. et al. Ресвератрол ослаблял TNF-альфа-индуцированную экспрессию MMP-3 в клетках пульпозного ядра человека путем активации аутофагии через сигнальный путь AMPK / SIRT1. Exp. Биол. Med. 241 , 848–853 (2016).

CAS Статья Google ученый

169.

Wuertz, K. et al. Полифенол красного вина ресвератрол демонстрирует многообещающий потенциал для лечения боли, опосредованной пульпозным ядром, in vitro и in vivo. Позвоночник 36 , E1373 – E1384 (2011).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

170.

Klawitter, M. et al. Триптолид проявляет противовоспалительное, антикатаболическое, а также анаболическое действие и подавляет экспрессию TLR и активность MAPK в клетках межпозвоночного диска человека, обработанных IL-1β. Eur. Spine J. 21 , 850–859 (2012).

Артикул Google ученый

171.

Zhu, J. et al. Кемпферол замедляет дегенерацию межпозвоночного диска, изменяя LPS-индуцированный дисбаланс остеогенеза / адипогенеза и воспалительную реакцию в BMSC. Внутр. Иммунофармакол. 43 , 236–242 (2017).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

172.

Li, K., Li, Y., Xu, B., Mao, L. & Zhao, J. Сезамин ингибирует индуцированное липополисахаридом воспаление и катаболизм внеклеточного матрикса в межпозвоночном диске крысы. Подключиться. Tissue Res. 57 , 347–359 (2016).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

173.

Kim, J. S. et al. Лактоферрицин опосредует противовоспалительные и антикатаболические эффекты за счет ингибирования активности IL-1 и LPS в межпозвоночном диске. J. Cell. Physiol. 228 , 1884–1896 (2013).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

174.

Wang, X. et al. Возможная терапевтическая роль Co-Q10 в облегчении дегенерации межпозвонкового диска и подавлении воспалительной реакции, опосредованной IL-1beta, в клетках NP. Внутр. Иммунофармакол. 64 , 424–431 (2018).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

175.

Ishimoto, H. et al. In vivo противовоспалительные и антиоксидантные свойства метаболита эллагитаннина уролитина A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 21 , 5901–5904 (2011).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

176.

Ryu, D. et al. Уролитин А вызывает митофагию и увеличивает продолжительность жизни C. elegans, а также увеличивает мышечную функцию у грызунов. Нат. Med. 22 , 879–888 (2016).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

177.

Liu, H. et al. А ингибирует катаболический эффект TNF-альфа на клетки пульпозного ядра и облегчает дегенерацию межпозвонкового диска in vivo. Фронт. Pharmacol. 9 , 1043 (2018).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

178.

Karppinen, J. et al. Моноклональные антитела к фактору некроза опухоли альфа, инфликсимаб, используются для лечения тяжелого ишиаса. Позвоночник 28 , 750–753 (2003).

PubMed PubMed Central Google ученый

179.

Cohen, S.P. et al.Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, дозозависимое и доклиническое исследование безопасности трансфораминального эпидурального применения этанерцепта для лечения ишиаса. Анестезиология 110 , 1116–1126 (2009).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

180.

ClinicalTrials.gov. Инфликсимаб при хронической боли в пояснице и незначительных изменениях. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03704363?term=infliximab&cond=low+back+pain&draw=2&rank=1 (2018).

181.

Tsai, W. C. et al. Релизат плазмы, богатой тромбоцитами, способствует регенерации и уменьшает воспаление и апоптоз поврежденных скелетных мышц. Am. J. Sports Med. 46 , 1980–1986 (2018).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

182.

Andia, I. & Maffulli, N. Богатая тромбоцитами плазма для лечения боли и воспаления при остеоартрите. Нат. Ред.Ревматол. 9 , 721–730 (2013).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

183.

Akeda K. et al. Интрадискальная инъекция аутологичной сыворотки, выделенной из плазмы, богатой тромбоцитами, для лечения дискогенной боли в пояснице: предварительное проспективное клиническое испытание. Генеральный плакат GP141, стр. Плакат № 2194 (заседание ISSLS, Гётеборг, Швеция, 2011 г.).

184.

Акеда, К.и другие. Интрадискальная инъекция аутологичного высвобождения плазмы, богатой тромбоцитами, для лечения дискогенной боли в пояснице: предварительное клиническое испытание. Asian Spine J. 11 , 380–389 (2017).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

185.

Levi, D. et al. Интрадискальная инъекция богатой тромбоцитами плазмы при хронической дискогенной боли в пояснице: предварительные результаты проспективного исследования. Боль.Med. 17 , 1010–1022 (2016).

PubMed PubMed Central Google ученый

186.

Tuakli-Wosornu, Y.A. et al. Инъекции плазмы, обогащенной тромбоцитами (PRP), в поясничный отдел: проспективное, двойное слепое, рандомизированное контролируемое исследование. PM R. 8 , 1–10 (2016).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

187.

Lutz, G.E. Повышенная интенсивность ядерного сигнала T2 и улучшение функции и боли у пациента через год после внутридисковой инъекции плазмы, обогащенной тромбоцитами. Боль. Med. 18 , 1197–1199 (2017).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

188.

Мантих П. В., Кольценбург М., Менделл Л. М., Тив Л. и Шелтон Д. Л. Антагонизм передачи сигналов фактора роста нервов-TrkA и облегчение боли. Анестезиология 115 , 189–204 (2011).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

189.

Katz, N. et al. Эффективность и безопасность танезумаба при лечении хронической боли в пояснице. Боль 152 , 2248–2258 (2011).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

190.

Kivitz, A.J. et al. Эффективность и безопасность танезумаба по сравнению с напроксеном при лечении хронической боли в пояснице. Боль 154 , 1009–1021 (2013).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

191.

Gimbel, J. S. et al. Безопасность и эффективность танезумаба в долгосрочной перспективе при лечении хронической боли в пояснице. Боль 155 , 1793–1801 (2014).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

192.

Hochberg, M.C. et al. Когда остеонекроз — это не остеонекроз ?: рассмотрение серьезных побочных эффектов со стороны суставов, о которых сообщалось, в рамках программы клинической разработки танезумаба. Arthritis Rheumatol. 68 , 382–391 (2016).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

193.

Хо, Г., Люнг, В. Ю., Чунг, К. М. и Чан, Д. Влияние тяжести повреждения межпозвонкового диска на регенерацию на основе мезенхимальных стволовых клеток. Подключиться. Tissue Res. 49 , 15–21 (2008).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

194.

Лотц, Дж., Филдс, А. и Либенберг, Э. Роль концевой пластинки позвонка в боли в пояснице. Glob. Spine J. 3 , 153–164 (2013).

CAS Статья Google ученый

195.

Lv, B. et al.Связь между дефектами замыкательной пластинки, модическими изменениями, дегенерацией диска и дегенерацией фасеточного сустава у пациентов с болью в пояснице. Biomed. Res. Инт . 2019 , 9369853 (2019).

PubMed PubMed Central Google ученый

196.

Bailey, J. F. et al. Связь между патологией замыкательной пластинки и симптомами хронической боли в пояснице, о которых сообщают пациенты, зависит от качества поясничных параспинальных мышц. Позвоночник 44 , 1010–1017 (2019).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

197.

Munir, S. et al. Дефект замыкательной пластинки является наследственным, связан с болью в пояснице и вызывает дегенерацию межпозвонкового диска: продольное исследование от TwinsUK. Позвоночник 43 , 1496–1501 (2018).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

Дегенерация межпозвоночного диска — обзор

Дегенерация диска

Дегенерация диска и аналогичные морфологически описательные термины, включая дегенеративное заболевание диска и спондилит зигапофизарного сустава, являются ярлыками, связанными с визуализацией, которые не должны использоваться в качестве диагностических ярлыков для человека, обращающегося с NSSP .Эти термины описывают дегенеративные изменения средней и поздней стадии, наблюдаемые при визуализации. Хотя может быть небольшая связь между некоторыми изменениями изображения и NSSP, ⁴⁹ , в настоящее время нет надежного или действительного метода для обнаружения этой взаимосвязи в каждом отдельном случае. ^50,51

Вырождение — неизбежный процесс. Процесс дегенерации состоит из постепенных структурных изменений, которые иногда сопровождаются изменением гомеостаза и изменениями иннервации. Хотя такой процесс может быть болезненным сам по себе или может определять, что весь межпозвоночный сегмент подвержен боли, появление боли не является неизбежным.Таким образом, DD можно наблюдать, но на данном этапе науки ему нельзя приписать боль, если вообще вообще возможно. Проще говоря, DD — это не DP!

МПД в основном состоят из молекул внеклеточного матрикса и содержат только около 1% по объему клеток, при этом содержание клеток уменьшается от периферии внутрь, что отражает относительную аваскуляризацию диска. ⁵² Эти клетки имеют жизненно важное значение для гомеостаза диска, потому что они регулируют синтез и метаболизм внеклеточного матрикса.

DD представлен на молекулярном уровне относительным увеличением количества стареющей клеточной популяции на фоне общего падения общего количества клеток в диске. ⁵³ Процент стареющих клеток в диске также обратно пропорционален способности других клеток к пролиферации, а относительное количество стареющих и пролиферирующих клеток не зависит от возраста. ⁵³ DD заканчивается структурным разрушением, которое макроскопически представлено утолщением концевых пластин позвонков, увеличенными трещинами и трещинами в матриксе, а также расслоением и разрывами в AF. ⁵⁴ Радиологической конечной точкой DD является сужение дискового пространства и образование остеофитов. ⁵⁴

Клеточная функция в диске опосредуется по крайней мере пятью основными факторами: генетикой, питанием (диффузия питательных веществ и кислорода через матрикс диска), регуляция функции клеток через IL-1, TNF-α и TNF-β, возраст и старение, а также механические нагрузки. ⁵⁵ Вклад генетических факторов в DD очень значителен; он может достигать 80% в шейном отделе позвоночника, ⁵⁶ , а общая наследуемость DD колеблется от 34% до 61% в различных областях позвоночника. ⁵⁷ В поясничном отделе позвоночника генетический вклад составляет от 29% до 54%, при этом влияние окружающей среды примерно одинаково. ⁵⁸ Например, курение оказывает умеренное влияние на распространенность DD, ⁵⁹ предположительно из-за его влияния на питание диска. Это подчеркивает, что DD не является в первую очередь или в значительной степени результатом старения ⁶⁰ или механически вызванных процессов «износа и истирания». ^57,61

Исследования симптоматических и бессимптомных групп населения с использованием различных методов визуализации подчеркивают, что DD не подразумевает NSSP.В шейном отделе позвоночника рентгенологическая DD присутствует у 13% мужчин и 5% женщин в течение третьего десятилетия, у 85–90% населения к шестому десятилетию и почти у 100% к 70 годам. ⁶² Чаще всего встречается у C5-6, C6-7 и C4-5 соответственно. ^63,64 У людей в возрасте от 60 до 65 лет без боли в шее около 95% мужчин и 70% женщин имеют по крайней мере одно дегенеративное изменение на рентгеновских снимках шейного отдела позвоночника. ⁶³ Хотя простые рентгенологические изменения, в том числе изменения замыкательной пластинки позвонка, сужение дискового пространства, спондилолистез, спондилолиз, крестцовая люмбаризация, клиновидный позвонок, сагиттальный диаметр менее 12 мм и аномальный поясничный лордотический угол, ^{49,65 , 66} имеют некоторую прогностическую ценность для боли в пояснице, взаимосвязь в лучшем случае мягкая, ⁶⁷ и их обнаружение в значительной степени не помогает при лечении NSLBP, потому что изменения часто происходят в бессимптомной популяции.Как следствие, обычные рентгеновские снимки не следует заказывать, если нет подозрений на наличие тревожного состояния. ^68-71

Актуальность компьютерной томографии (КТ) аналогична обычным рентгеновским снимкам; это отличный тест для некоторых условий, вызывающих тревогу, хорошо демонстрирует DD, но не помогает при обнаружении DP. КТ лучше, чем МРТ при обнаружении спондилита ZJ, ⁷² , но это не имеет особого клинического значения. F-ПЭТ / КТ (фторидно-позитронно-эмиссионная томография с добавлением КТ) может сыграть роль в том, что она с большей вероятностью будет положительной у пациентов с симптомами и может определить источник боли. ⁷³

Обычный рентгеновский снимок в сочетании с МРТ — лучший метод обнаружения DD. ⁷⁴ Обычный рентгеновский снимок, возможно, лучше, чем МРТ, при обнаружении ранних стадий ДР; МРТ выявляет более поздние стадии DD. ⁷⁴ Однако такая информация актуальна только для исследований, поскольку обнаружение DD не помогает в диагностике NSSP. Исследования бессимптомных субъектов показали, что частота дегенерации составляет более 30% в общей популяции. ⁷⁵

Дискография — лучший метод определения грубой морфологии диска.Трещины лучше всего обнаруживаются на компьютерной томографии после инъекции контрастного вещества. Однако, хотя этот компонент дискографии выявляет дегенерацию, такое открытие не означает, что диск является источником боли. По этой причине дискография превратилась из чисто морфологического теста в тест, который пытается определить, является ли диск болезненным. Дискографию, как и другие методы визуализации, не следует заказывать для выявления дегенерации, потому что дегенерация не является законным диагнозом для NSSP.

Терапия стволовыми клетками при дегенеративной болезни диска

Боль в пояснице широко признана одной из наиболее распространенных патологий в развитом мире.В Соединенных Штатах боль в пояснице — самая распространенная проблема со здоровьем для взрослых в возрасте до 50 лет, что приводит к значительным социальным и личным потерям. Хотя причин боли в пояснице бесчисленное множество, она в значительной степени связана с дегенерацией межпозвонковых дисков (МПД). Современные методы лечения дегенерации МПД первой линии, такие как физиотерапия и спондилодез, устраняют симптомы, но не лечат лежащую в основе дегенерацию. Использование тканевой инженерии для лечения дегенерации МПД дает возможность скорректировать патологический процесс.Новые методы в настоящее время исследуются и дали неоднозначные результаты. Одним из основных направлений исследований были инъекции стволовых клеток. Мезенхимальные стволовые клетки (МСК) показали себя многообещающими на моделях мелких животных, но результаты на более крупных позвоночных неоднозначны.

1. Введение

1.1. МПД и боль в пояснице

Межпозвоночные диски действуют как основные суставы позвоночника, обеспечивая стабильность и гибкость. Помимо облегчения сгибания, сгибания и скручивания, они также помогают передавать нагрузки, прикладываемые к позвоночнику.В ходе нормального старения межпозвоночный диск (МПД) и, в частности, пульпозное ядро ​​(НП) претерпевают обширные морфологические и клеточные изменения, приводящие к затвердеванию НП и снижению структурной целостности, высоты диска и гибкости МПД по мере того, как целое [1, 2].

Боль в пояснице тесно связана с такой дегенерацией МПД [3, 4]. Многочисленные эпидемиологические исследования показывают, что такая боль в спине широко распространена, часто изнуряет и требует больших затрат. Примерно 25% взрослых американцев сообщили о боли в пояснице, возникшей за последние 3 месяца.Это соответствует более чем 54 миллионам человек [5]. В течение жизни от 70% до 80% людей когда-нибудь будут испытывать боль в спине [6]. Соответственно, в США боль в пояснице является пятой по частоте причиной посещения врача, составляя примерно 2,3% от всех посещений [5, 7].

Боль в пояснице часто изнуряет и поэтому приводит к значительному снижению производительности. Боль в спине, из-за которой ежегодно теряется 149 миллионов рабочих дней, является второй по частоте причиной отпусков по болезни после простуды [8–10].В конкретный год 8% всего работающего населения станут инвалидами из-за болей в спине [11]. Это приводит к значительным экономическим потерям. По состоянию на 1997 год было подсчитано, что боль в спине привела к совокупной потере производительности в 28,17 млрд долларов в США, хотя по некоторым оценкам эта цифра могла достигать 87,8 млрд долларов [12, 13].

По крайней мере, одно недавнее исследование показывает, что частота болей в пояснице увеличивается. Freburger et al. [14] обнаружили увеличение на 6,3% — с 3,9% до 10,2% — хронических болей в пояснице в период с 1992 по 2006 гг.Учитывая затраты и дискомфорт, связанные с хронической болью в пояснице, это увеличение вызывает беспокойство и подчеркивает важность изучения новых методов лечения.

В этой статье мы обсуждаем возможности использования МСК для лечения дегенерации МПД. Мы комментируем текущие исследования и в заключение приводим рекомендации для дальнейшего изучения.

2. IVD: структура и вырождение

2.1. Морфология диска

МПД бессосудистое и состоит в основном из макромолекулярного внеклеточного матрикса (ВКМ) с небольшой популяцией клеток, которые помогают поддерживать этот ВКМ.Грубо говоря, нормальное МПД состоит из центральной NP, окруженной фиброзным кольцом (AF), и все они зажаты между двумя хрящевыми замыкательными пластинками (EP) (Рисунок 1). NP относительно жидкий, состоит в основном из ECM коллагена типа II и протеогликанов. Функционально коллаген придает прочность на разрыв, а протеогликаны притягивают и связывают воду, обеспечивая устойчивость к сжатию. Повсюду в этом ECM подвешены хондроцитоподобные клетки. Обычно консистенция NP описывается как «гелеобразная».В свою очередь, AF состоит из серии концентрических колец (ламелей), которые в основном состоят из коллагена I. Высокий процент коллагена делает AF жестким, что помогает ему удерживать более жидкие NP и способствует целостности. диска. Наконец, замыкательные пластинки отделяют NP и AF от соседней позвоночной кости.

2.2. The Aging Disc

Гистологическая оценка показала, что дегенерация диска окончательно начинается в раннем подростковом возрасте [2, 15].Диски поясничного отдела позвоночника несут непропорционально большой износ [2]. Дисковый ECM не только не статичен, но и подвергается непрерывному синтезу и деградации [16]. При дегенерации МПД скорость анаболизма матрикса замедляется, а катаболизм матрикса увеличивается. Это приводит к ряду изменений. Содержание протеогликана в NP значительно снижается, а вместе с ним и способность ECM привлекать и удерживать воду [16]. Количество хондроцитов в ВКМ уменьшается [15, 17]. Макроскопически в NP формируется фиброзная ткань, что приводит к потере гелеобразного характера и, в конечном итоге, к исчезновению различия между NP и AF [2].Повторяющиеся механические нагрузки [1, 18] и ухудшение питания [1, 19, 20] считаются двумя наиболее критическими факторами дегенерации.

Было показано, что механическая перегрузка МПД вызывает катаболическую активность, связанную с дегенерацией [21]. Также было высказано предположение, что стандартный цикл деформации и восстановления диска, вызванный нормальной деятельностью, может в конечном итоге привести к усталостному разрушению диска [1].

Недостаточное питание играет важную роль в замедлении анаболизма матрикса.Поскольку МПД бессосудистое, оно должно получать питательные вещества путем диффузии. Кровеносные сосуды оканчиваются в точке EP, и питательные вещества затем перемещаются по градиенту концентрации через планшет и через ECM, чтобы достичь встроенных клеток. Хорошо известно, что ВП становятся менее проницаемыми с возрастом [20, 22], и Boos et al. [15] нашли гистологические доказательства того, что уменьшение кровеносных сосудов замыкательной пластинки совпадает с увеличением разрушения ВКМ диска. Исследования питания дисков показали, что глюкоза является критически важным питательным веществом для поддержания жизнеспособности клеток, а кислород и pH действуют как вторичные факторы [19, 23].При значительном нарушении питания диска может произойти нарушение синтеза матрикса и гибель клеток [24, 25].

Другой компонент дегенерации диска — это разрушение матрицы. Матриксные металлопротеиназы (ММП) и аггреканазы — это два класса ферментов, участвующих как в нормальном обновлении матрикса, так и в дегенерации. Эти ферменты разрушают компоненты ECM и были обнаружены в повышенных уровнях в дегенерированных дисках [26, 27].

3. Лечение: настоящее и будущее

3.1. Современные методы лечения

Современные методы лечения дегенерации диска делятся на две категории. Консервативное нехирургическое лечение предполагает прием анальгетиков, реабилитационные программы и изменение образа жизни, например, снижение веса. Хирургическое вмешательство включает спондилодез и артропластику диска [28, 29]. В то время как консервативное лечение является предпочтительным методом лечения для большинства случаев дегенерации МПД, пациенты, которым такое лечение не помогает, могут получить пользу от хирургического слияния [30]. Тем не менее ни консервативное, ни хирургическое лечение не направлено на устранение основного процесса дегенерации МПД, и для многих пациентов ни одно из них не является эффективным для облегчения боли в пояснице.Кроме того, у хирургии слияния есть существенные недостатки. Помимо потери гибкости между сросшимися позвонками, слияние может также увеличить напряжение и нагрузку на соседние диски и, таким образом, ускорить их дегенерацию, что потребует дальнейшего хирургического вмешательства [31–33].

3.2. Новые методы лечения

Растущее понимание молекулярных изменений, связанных с дегенерацией МПД, привело к растущему исследованию различных методов лечения, предназначенных непосредственно для устранения этих изменений [17].В последние годы были изучены методы лечения, направленные на несколько молекулярных и клеточных аспектов дегенерации. Одним из подходов была прямая инъекция или стимуляция с помощью генной терапии ряда факторов роста, участвующих в регуляции анаболизма матрикса [34, 35]. Этот метод показал многообещающие результаты in vitro, и in vivo, на моделях мелких животных [36-40]. Еще одним важным направлением исследований была клеточная терапия. Целью клеточной терапии является увеличение синтеза ВКМ за счет повторного заселения вырожденных NP.Для этого один из нескольких типов клеток вводится непосредственно в NP (рис. 2). Типы клеток, используемые до сих пор, включают клетки NP [41–43], хондроциты [44–46] и MSCs [44, 47–55], все из которых обладают потенциалом для замедления и восстановления дегенерации. В этой статье мы сосредоточены на исследованиях, касающихся МСК.

4. Мезенхимальные стволовые клетки

4.1. Предпосылки и общее терапевтическое использование МСК

представляют собой недифференцированные клетки, обнаруженные в нескольких тканях взрослого человека.Мультипотентность отдельных МСК была впервые продемонстрирована Pittenger et al. [56], и с тех пор они оказались плюрипотентными, давая начало клеткам энтодермы, эктодермы и мезодермы [57]. МСК хорошо подходят для терапевтического применения, поскольку они легко культивируются и обладают высоким потенциалом экспансии ex vivo [58]. Они также способны к прочному и стойкому приживлению [57]. Более того, использование МСК позволяет избежать этических проблем, возникающих при сборе эмбриональных стволовых клеток [59, 60].МСК показали терапевтическую перспективу в ряде разнообразных применений, включая регенерацию поврежденного миокарда [61, 62], улучшение функционального восстановления после ишемического инсульта [63] и лечение печеночной недостаточности [64].

Ряд мезенхимальных тканей был исследован как источники МСК у взрослых (Таблица 1). Главными из них являются костный мозг [56], надкостница [65], синовиальная оболочка [66] и жировая ткань [67]. Два недавних исследования показали, что МСК, выделенные из разных тканей, демонстрируют разные уровни способности к размножению, хондрогенезу, остеогенезу и адипогенезу, причем МСК синовиального происхождения, как правило, превосходят их [68, 69].

924 924 924 924 924 924 924 924 924 924 924 924 924 924 924 924 924 924 924 924 924 924 924 аспирация ядра) Год исследования Животная модель Тип клеток Клеточный каркас Результат Аутологичная ткань NP NA NA Okuma et al., 2000 [42] Кролик (аспирация ядра) NP клетки № Задержка образования кластеров хондроцитов подобно клеткам, разрушение архитектуры диска и выработка коллагена типа II Nomura et al., 2001 [43] Кролик (аспирация ядра) Ткань NP аллотрансплантата № Снижение МПД Gruber et al. 2002 [77] Песчаная крыса Аутологичные дисковые хондроциты — клетки AF № Были синтезированы привитые клетки, интегрированные в диск, и нормальный ECM Ganey et al., 2003 [45] Canine (disk удаление материала) Аутологичные дисковые хондроциты — клетки NP и AF № Были обнаружены жизнеспособные пролиферирующие хондроциты, которые синтезировали ECM (коллаген I и II) и сохраняли высоту диска Gorensek et al., 2004 [46] Кролик (аспирация ядра) Хондроциты аутологичного хряща № Обнаружен только гиалиноподобный хрящ Sakai et al. 2003 [51], Sakai et al. 2005 [78] Кролик (аспирация ядра) Аутологичные BMSC — генетическая маркировка с помощью LacZ Ателоколлагеновый гель Улучшенная кольцевая структура и сохранение протеогликанов Crevensten et al., 2004 [4724] 924 травмы) BMSC Гиалуронановый гель Увеличенная высота диска и синтез матрикса Sakai et al.2005 [78] Кролик (аспирация ядра) Аутологичные BMSC — генетическая маркировка с помощью GFP Ателоколлагеновый гель Пролиферация и сайт-зависимая дифференцировка Zhang et al., 2005 [55] Rabbit повреждение) Аллогенные BMSC — генетическая маркировка с помощью LacZ № Повышенный синтез протеогликана и коллагена типа II Leung et al. 2006 [79] Кролик (пункция ядра) Аллогенные BMSC NA NA Sobajima et al., 2008 [52] Кролик (без травм) Аллогенные BMSC — генетическая маркировка с помощью LacZ № Миграция и приживление трансплантированных BMSC во внутреннем фиброзном кольце Hiyama et al., 41 2008 [49] 924 Собака (нуклеотомия) Аутологичные BMSC № Подавление дегенерации диска и сохранение иммунной привилегии Hoogendoorn et al. 2008 [80] Коза (ABC-хондроитиназа) Нет Легкая медленно прогрессирующая дегенерация Yang et al., 2009 [54] Мыши (кольцевидная пункция) BMSC от трансгенных мышей EGFP № Повышенный синтез матрикса за счет как автономной дифференцировки, так и стимулирующего действия на эндогенные клетки Henriksson et al., 2009 [48] Свинья (аспирация ядра) Человеческие BMSC Гидрогель Выживание клеток и дискообразная дифференцировка Wei et al., 2009 [53] Крыса (без повреждений) Человеческие BMSC, меченные оранжевый № Выживание клеток и хондроцитарная дифференцировка Acosta et al., 2011 [44] Свинья (нуклеотомия) Ювенильные хондроциты / аллогенные BMSC Фибрин Выживание JC, пролиферация и синтез ECM. МСК не наблюдались

NP: пульпозное ядро, AF: фиброзное кольцо, ECM: внеклеточный матрикс, MSC: мезенхимальные стволовые клетки, BMSC: мезенхимальные стволовые клетки костного мозга: межпозвонковые клетки .

4.2. Использование при дегенерации МПД:

Исследования in vivo

В ряде исследований in vivo изучалось использование МСК для замедления процесса дегенерации МПД и регенерации матрикса.В 2003 году Sakai et al. [51] провели первое исследование по использованию МСК для восстановления дегенерации МПД in vivo на модели кролика. Для индукции дегенерации использовали частичную аспирацию NP, а затем в диски вводили аутологичные МСК, внедренные в гель ателоколлагена. Было обнаружено, что эта процедура предотвращает гистологическую и морфологическую дегенерацию диска по сравнению с нелеченным контролем, вызванным дегенерацией. Общая структура NP и AF, объем клеток и образование матрикса (в частности, содержание протеогликана) сохранялись до 8 недель после инъекции, и было обнаружено, что имплантированные МСК дифференцировались в клетки, похожие на исходные клетки диска.

Ряд других исследований, посвященных использованию МСК у мелких животных, продемонстрировал способность этих клеток выживать, дифференцироваться по направлению к дисковым клеткам и продуцировать компоненты матрикса, включая коллаген II и протеогликаны. Это было продемонстрировано как с рядом клеточных каркасов, так и без них (гель ателоколлаген, гель гиалуронана и PuraMatrix) с использованием аутологичных, аллогенных и ксеногенных (в частности, человеческих) МСК, а время последующего наблюдения варьировалось примерно от одного месяца до четырех. месяцев [47, 52–55].Используя модель кролика, Zhang et al. [55] обнаружили, что трансплантированные аллогенные МСК выживают и увеличивают синтез протеогликана и коллагена II в НП. Wei et al. [53] использовали модель на крысах для оценки способности человеческих МСК пролиферировать и функционировать в МПД. Через 6 недель МСК продемонстрировали выживание и дифференцировку по отношению к дисковым клеткам. Широко распространенный успех использования аллогенных и ксеногенных МСК может отражать иммунную привилегию МПД [70], а также иммуносупрессивные возможности МСК [71].

В то время как модели на мелких животных дали повсеместно положительные результаты, результаты исследований на крупных животных неоднозначны. Henriksson et al. [48] ​​вводили человеческие МСК в диски свиней, которые затем собирали на сроке до 6 месяцев. При последующем наблюдении было обнаружено, что МСК выжили и дифференцировались по направлению к дисковым клеткам, проявляя функциональность по производству матрикса. Аналогичным образом Hiyama et al. [49] обнаружили, что инъекции МСК в диски собак, вызванные дегенерацией, увеличивают содержание протеогликана и эффективно смягчают дегенерацию.Хотя эти результаты обнадеживают, другое недавнее крупное исследование на животных ставит под сомнение способность МСК лечить дегенерацию МПД клинически. Acosta et al. [44] вводили в поврежденные диски свиней аллогенные МСК. Затем диски собирали через 3, 6 и 12 месяцев. При всех наблюдениях не наблюдалось никаких жизнеспособных МСК или синтеза протеогликанов. Одна из причин, постулируемых для этого, включает больший размер диска и, следовательно, большее ограничение питательных веществ, присутствующее в модели на свинье, по сравнению с моделями на небольших животных.Этот больший размер диска более точно имитирует условия в МПД взрослого человека, когда питательные вещества должны перемещаться на расстояние до 8 мм от конечного конца кровеносного сосуда к клеткам в центре диска [23].

5. Перспективы развития

5.1. Критика текущих исследований

Заметная критика текущих исследований, включающих имплантацию in vivo МСК, заключается в том, что они не точно воспроизводят среду дегенеративного диска человека. Это верно по нескольким причинам.Во-первых, во всех исследованиях in vivo, проведенных на сегодняшний день, МСК были имплантированы либо в немодифицированные, здоровые молодые диски [47, 52, 53, 55], либо в диски, дегенерация которых моделировалась аспирацией НП [44, 48, 49, 51] или кольцевидное повреждение [50, 54]. Хотя было показано, что эти методы вызывают дегенерацию НП и ФП, о чем свидетельствует МРТ [72], нет никаких доказательств того, что они приводят к повреждению ВП, типичному для болезненно дегенерированных МПД, повреждению, которое, вероятно, нарушает диффузию питательных веществ.Было обнаружено, что недостаток питательных веществ нарушает синтез ECM [24, 25], а низкая проницаемость EP сильно коррелирует с морфологической и биохимической дегенерацией [73]. Центральная роль питания в эффективности лечения МСК также подтверждается результатами Acosta et al. [44], где была выдвинута гипотеза, что относительно большие диски мини-свиней нарушают диффузию питательных веществ и препятствуют выживанию имплантированных МСК. На основании текущих исследований неясно, приведет ли репопуляция без пищевых добавок к эффективному анаболизму матрикса.В будущем разработка стандартизированной модели in vivo , которая более точно имитирует дегенерацию диска у людей, позволит провести более значимое исследование всех методов лечения, направленных на молекулярные и клеточные компоненты дегенерации.

Также стоит отметить, что гистологическое и морфологическое замедление и обращение дегенерации МПД не обязательно может облегчить боль в пояснице. Фактически, это был результат одного клинического исследования с использованием МСК для восстановления хряща у пациентов с остеоартритом.Хотя биопсия и артроскопическое наблюдение продемонстрировали рост нового хряща, о значительном клиническом улучшении не сообщалось [74, 75]. В настоящее время не существует животной модели боли в пояснице, что затрудняет изучение терапевтического эффекта регенерации NP [76]. Клинические преимущества восстановления целостности матрикса требуют дальнейшего изучения.

5.2. Препятствия на пути к клиническому использованию

Прежде чем стволовые клетки смогут адекватно и эффективно использоваться при дегенерации МПД, необходимо более четко понять механизмы патогенеза, чтобы ответить на многие вопросы, оставшиеся после предыдущих исследований.Отсутствие животной модели боли в пояснице, связанной с дегенерацией МПД, затрудняет полноценное изучение и оценку эффективности клеточной терапии. Ранее было изучено, что дегенерирующие МПД создают суровую среду, уменьшая поступление питательных веществ из ВП, увеличивая кислотность микросреды и повышая уровень воспалительных веществ [19, 74]. Это вряд ли идеальная среда, необходимая для успешного трансплантата, не только может быть нарушено выживание клеток, но и дифференцировка МСК может быть изменена неизвестным образом.

Другая трудность заключается в установлении того, какие пациенты являются кандидатами на терапию МСК. Пациент с Томпсоном 4-5, скорее всего, не будет кандидатом из-за экстремального микросреды [67]. Следует учитывать, что 20–50% бессимптомных пациентов имеют рентгенологические признаки дегенерации МПД, что ставит вопрос о сроках лечения [74]. Раннее лечение может быть отличием от облегчения симптомов и неудачной терапии, независимо от выживаемости и пролиферации клеток.Два клинических испытания показывают разные результаты по облегчению симптомов у пациентов с дегенерацией МПД после трансплантации стволовых клеток. Оценка Томпсона 2–3 может быть идеальным кандидатом для терапии МСК, но это еще предстоит изучить.

Комбинированная терапия, обеспечивающая поддерживающий матрикс и биоактивные вещества, возможно, может быть лучшим необходимым лечением, оптимизирующим выживаемость, пролиферацию и дифференцировку клеток [55, 74]. Несколько факторов роста, описанных в предыдущих исследованиях, были вовлечены в дегенерацию МПД и терапию.МСК, секретирующие трансформирующий фактор роста-бета (TGF-), инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1) и фактор роста тромбоцитов (PDGF), были обнаружены в сокультурах с клетками NP и, как было показано, являются эффективными стимулятор метаболизма матрикса и пролиферации клеток при биологической репарации МПД [13, 67]. Было показано, что фактор роста и дифференцировки-5 увеличивает высоту диска и стимулирует пролиферацию и синтез матрикса в NP и AF. Кроме того, Henriksson et al. обнаружили ниши эндогенных стволовых клеток в зоне AF, граничащей с зоной связок и перихондриальной областью [21].Использование факторов роста может стимулировать пролиферацию этих эндогенных стволовых клеток. Разумно предположить, что инъекция «голых» факторов роста в каркас, содержащий МСК, во время трансплантации может увеличить выживаемость трансплантата, а также пролиферацию и дифференцировку клеток в NP. Возникает вопрос, какой тип каркаса лучше всего подходит для трансплантации. При выборе каркаса необходимо учитывать иммуногенность, архитектурные и механические свойства, а также биосовместимость, биоразлагаемость и способ доставки трансплантата [76].Также необходимо будет провести исследования дозирования, чтобы определить плотность и объем клеток, которые необходимо будет трансплантировать, чтобы получить желаемый эффект, вызывая при этом наименьшее количество побочных эффектов. Кроме того, предстоит определить необходимость в последующих курсах лечения или будет достаточно одноразового лечения.

Учитывая, что МПД считается иммунопривилегированным, необходимость в поиске происхождения аутологичных клеток может не потребоваться [7, 67]. Хотя это следует изучить дополнительно, чтобы выяснить, потребуется ли иммуносупрессивный режим и как долго.

И последнее соображение — идеальные условия культивирования МСК. Прежде всего, чтобы его можно было использовать для клинических испытаний, он должен быть проведен в условиях класса GMP с реагентами, не содержащими ксено. Совместное культивирование клеток NP с MCS может быть необходимо для повышения биологической и метаболической жизнеспособности клеток [67]. Важно учитывать, что экспансия in vitro может привести к накоплению генетических и эпигенетических изменений с неизвестным эффектом in vivo после трансплантации.Изменения могут привести к повышению иммуногенности даже при аутологичной или злокачественной трансформации.

6. Заключение

Очевидно, что остается много вопросов, оставшихся без ответа. Чтобы продвинуться вперед в поиске эффективного терапевтического варианта для лечения боли в спине, связанной с дегенерацией МПД, их необходимо изучить дополнительно. Одним из основных препятствий является создание модели на животных, которая может адекватно воспроизводить микросреду, наблюдаемую при дегенерации МПД. После создания модели на животных можно будет целенаправленно собрать больше доклинических данных в соответствующих условиях.

Вклад авторов

Д. Дразин и Дж. Рознер внесли равный вклад в эту статью. Они соавторы.

Благодарности

Авторы благодарят Шерри Брэндон за ее первоначальную помощь в подготовке иллюстраций к этой статье и П. Авалоса за его заключительный вклад в работу.

Пролапс диска | Выпадение (грыжа) диска

Выпадение (грыжа) диска возникает, когда внешние волокна межпозвоночного диска повреждены и мягкий материал, известный как пульпозное ядро, вырывается из замкнутого пространства.

Выпавший или разорванный диск может попасть в позвоночный канал, раздавив спинной мозг, но чаще спинномозговые нервы.

Грыжа межпозвоночного диска редко встречается у детей и чаще всего встречается у взрослых молодого и среднего возраста. Грыжа может развиваться внезапно или постепенно в течение недель или месяцев.

ПРИЧИНЫ

Межпозвоночные диски могут внезапно выпадать из-за чрезмерного давления. Примеры включают:

1. Падение со значительной высоты и приземление на ягодицы.Это может передать значительную силу через позвоночник. Если сила достаточно сильная, либо позвонок (кость) может сломаться, либо может разорваться межпозвоночный диск.
2. Наклон вперед создает значительную нагрузку на межпозвоночные диски. Если вы наклонитесь и попытаетесь поднять слишком тяжелый предмет, эта сила может привести к разрыву диска.

Межпозвоночные диски также могут разорваться в результате ослабления внешних волокон диска. Обычно это происходит из-за повторяющихся мелких травм, которые со временем накапливаются.Это повреждение может возникнуть в результате старения, наследственных факторов, деятельности, связанной с работой или отдыхом. Часто нет очевидной причины, почему такой процесс должен был произойти. Затем в какой-то момент вы можете что-то поднять, скрутить или согнуть так, чтобы давление на диск было достаточным, чтобы он разорвался через ослабленные внешние волокна.

ГДЕ ПРОИСХОДИТ ПРОЛАПЫ ДИСКА?

Выпадение межпозвоночного диска чаще всего возникает в поясничном отделе позвоночника (поясница) и шейном отделе позвоночника (шея).Реже они возникают в грудном отделе позвоночника (в средней части спины).

Выпадение межпозвоночного диска может вызвать проблемы двумя способами:

1. Прямое давление. Материал диска, прорвавшийся в позвоночный канал или межпозвонковое отверстие, может оказывать давление на нервы (или спинной мозг).
2. Химическое раздражение. После разрыва основной материал диска может вызвать химическое раздражение нервных корешков и привести к воспалению нервов.

Как давление на нервный корешок, так и химическое раздражение могут привести к проблемам с его работой.

СИМПТОМЫ

Симптомы грыжи или выпадения межпозвоночного диска у некоторых людей могут не включать боль в спине или шее, хотя такая боль является обычным явлением.

Основные симптомы выпадения межпозвоночного диска включают:

• В тяжелых случаях потеря контроля над мочевым пузырем и / или кишечником, онемение в области гениталий и импотенция (у мужчин)
• Онемение, иглы или покалывание в одной или обеих руках или ногах
• Боль за лопатками или в ягодицах
• Боль, бегущая по одной или обеим рукам или ногам
• Расположение этих симптомов зависит от того, какой нерв (-ы) был поражен.Другими словами, точное местонахождение
• симптомов помогают определить ваш диагноз.
• Слабость в одной или обеих руках или ногах

ДИАГНОСТИКА

Диагностика выпадения межпозвоночного диска начинается с того, что ваш специалист составляет полную историю болезни. Это часто дополняется соответствующим физическим осмотром.

Основные вопросы, которые будут интересовать вашего нейрохирурга или спинального хирурга:

• Были ли у вас травмы до начала боли?
• Где именно боль?
• Есть ли онемение или булавки и иглы?
• Есть слабые места?
• Была ли у вас подобная проблема раньше?
• Были ли в последнее время потеря веса, лихорадка или другие заболевания?

Наконец, вашему нейрохирургу или спинальному хирургу будет интересно узнать, есть ли у вас проблемы с ходьбой, или когда вам нужно опорожнить мочевой пузырь или открыть кишечник.Эти вопросы могут показаться неуместными, но они важны, чтобы убедиться, что грыжа межпозвоночного диска не оказывает значительного давления на спинной мозг или нервы на кишечник и мочевой пузырь. Такие симптомы могут указывать на неотложную ситуацию и требуют немедленного обследования и / или хирургического вмешательства.

Точный диагноз ставится на основании рентгенологического исследования. КТ обычно выявляет значительное выпадение диска, однако часто это не самые надежные тесты.

МРТ — самый точный тест, однако небольшие пролапсы могут быть пропущены, особенно потому, что большинство этих исследований проводится, когда вы лежите ровно — это оказывает меньшее давление на диск и может показывать меньшую выпуклость, чем когда вы сидите.

Другие исследования, которые может организовать ваш нейрохирург или спинальный хирург, включают КТ-миелограмму (где краситель вводится в позвоночный канал и выполняется КТ) и инъекцию оболочки нерва с местным анестетиком (это может точно подтвердить, какой нерв вызывает ваши симптомы.

ЛЕЧЕНИЕ

По крайней мере, 80 или 90% пролапсов диска проходят сами по себе, и их симптомы почти исчезают. Обычно этот процесс занимает 6-8 недель, но может занять больше времени.

Если нет доказательств значительной компрессии спинного мозга или нервных корешков или нарушения функции, острый пролапс диска почти всегда в первую очередь лечится консервативно.Обычно рекомендуется комбинация противовоспалительных препаратов и препаратов на основе парацетамола, а также программа физиотерапии, а иногда и гидротерапия и пилатес.

Если симптомы не исчезнут с помощью разумного консервативного лечения, может быть рекомендовано вмешательство. Это может включать инъекцию оболочки нервов с местным анестетиком (не было доказано, что стероиды дают дополнительную пользу) или хирургическое вмешательство. Было показано, что хирургическое вмешательство ускоряет выздоровление после пролапса диска.

Лечение, предлагаемое каждому человеку, будет адаптировано к его клинической картине, рентгенологическим данным и другим обстоятельствам.

Ваш нейрохирург или спинальный хирург предложит вам программу лечения, основанную на вашей конкретной ситуации, и она будет периодически пересматриваться.

Для получения дополнительной информации позвоните по телефону +61 3 8862 0000 или обратитесь к специалисту по точности.

Что такое диагностические тесты in vitro и как они регулируются?

Обзор

Поставщики медицинских услуг полагаются на различные инструменты для диагностики состояний и принятия решений о лечении. Среди наиболее распространенных и широко используемых — диагностических тестов in vitro (IVD), которые представляют собой клинические тесты, которые анализируют образцы, взятые из человеческого тела.Пациенты могут получать или отказываться от медицинской помощи на основании результатов диагностических тестов, что делает критически важным, чтобы тесты были надежными. Эти тесты регулируются Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов как медицинские устройства, что означает, что производители должны представить исследования, подтверждающие точность и полезность теста для диагностики определенного состояния, прежде чем выпускать его на рынок. Однако FDA исторически освобождает от этого требования любые IVD, которые разрабатываются и используются в одной лаборатории, часто называемые лабораторными тестами (LDT).

Хотя некоторые разработчики тестов оспаривают, что FDA обладает юрисдикцией в отношении LDT, утверждая, что тесты более правильно рассматривать как процедуры, составляющие медицинскую практику, агентство утверждает, что эти тесты являются устройствами и подпадают под юрисдикцию агентства в соответствии с поправками к медицинским устройствам 1976 года. На момент принятия этого законопроекта LDT использовались в основном для лечения редких заболеваний и обычно основывались на ручном (а не автоматическом или программном) анализе и интерпретации. Поскольку они представляли меньший риск, LDT были освобождены от более строгих нормативных требований, которые применяются к другим IVD.Однако в последние годы LDT становятся все более сложными из-за достижений в области технологий, которые сделали сложные анализы, такие как генетическое секвенирование, более быстрыми и доступными.

Подобно IVD, рассмотренным FDA, LDT необходимы для диагностики и лечения многих состояний и являются незаменимым инструментом в практике точной медицины — все еще развивающегося, но очень многообещающего подхода к клинической помощи, который в значительной степени зависит от генетического или молекулярного профилирования. пациентов.Но несмотря на то, что LDT развивались, FDA продолжает относительно мало контролировать их.

Что такое коммерческие IVD и как они регулируются?

IVD ¹ используются для анализа человеческих проб, таких как кровь и слюна, либо путем измерения концентрации определенных веществ или аналитов (таких как натрий и холестерин), либо путем обнаружения наличия или отсутствия определенного маркера или набора маркеры, такие как генетическая мутация или иммунный ответ на инфекцию. ² Клиницисты регулярно используют IVD для диагностики состояний, принятия решений о лечении и даже для смягчения или предотвращения будущего заболевания (например, с помощью скрининговых тестов, которые указывают на риск развития данного состояния у пациента в будущем).

С момента принятия поправок к медицинским устройствам 1976 г., FDA регулирует медицинские устройства, которые включают продукты, «предназначенные для использования при диагностике заболеваний или других состояний. ³ Соответственно, FDA утверждает эти полномочия в отношении диагностических тестов и их компонентов (таких как реагенты, которые используются для облегчения химической реакции, которая помогает обнаруживать или измерять другое вещество).В соответствии с действующим режимом регулирования IVD, разработанные для коммерческого рынка, подчиняются нормативным требованиям FDA, призванным обеспечить их безопасность и эффективность.

Правила

IVD основаны на оценке риска, а тесты относятся к одной из трех нормативных категорий. Тесты относятся к самому низкому уровню, Классу I, если они несут относительно небольшой риск для пациентов и общественного здоровья, если они неточны (например, тест на холестерин). Тесты среднего риска, такие как тесты на беременность, относятся к классу II, тогда как тесты с самым высоким уровнем риска, класс III, считаются представляющими наибольший потенциальный риск, если они неточны (например, генетический тест, используемый для выбора лечения рака. ).Эти категории соответствуют растущему уровню контроля со стороны регулирующих органов, при этом большинство тестов Класса I — и некоторые — Класса II — освобождаются от предпродажных требований, в то время как большинство тестов Класса II и всех испытаний Класса III требуют некоторой формы предпродажной проверки, прежде чем их можно будет использовать с пациенты.

FDA поддерживает два основных пути предпродажной проверки тестов. Путь утверждения до выхода на рынок (PMA) является более строгим из двух, требуя демонстрации безопасности и эффективности перед тем, как тест может быть продан.Как правило, это тесты класса III, представляющие высокую степень риска, или тесты, аналогов которых нет на рынке. Другой путь, известный как предварительное уведомление или путь «510 (k)» (для раздела Закона о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах, который описывает его), не предъявляет таких же строгих требований к доказательствам, как PMA. Он предназначен для испытаний, которые можно охарактеризовать как «практически эквивалентные» продукту, уже представленному на рынке, но другие тесты также могут быть квалифицированы, если они имеют низкий или средний риск и производитель обращается в агентство с просьбой реклассифицировать его. ⁴

Для того, чтобы быть одобренным или одобренным любым путем, IVD должны продемонстрировать безопасность и эффективность посредством аналитической и клинической валидации, которые являются ключевыми стандартами при определении точности теста. Аналитическая валидация направлена ​​на обеспечение того, чтобы тест мог правильно и надежно измерить конкретный аналит, в то время как клиническая валидация — это процесс определения того, может ли тест точно идентифицировать конкретное клиническое состояние у данного пациента.

Глоссарий

Аналитическая валидность означает, насколько хорошо тест обнаруживает или измеряет присутствие данного химического соединения, гормона или генетического маркера в данном образце.Аналитически обоснованные тесты точны (они обеспечивают высокую степень специфичности), точны (они измеряют или обнаруживают то, для чего предназначены) и надежны (они регулярно воспроизводят одни и те же результаты).

Клиническая достоверность относится к тому, насколько точно тест предсказывает наличие или риск данного состояния. Генетический тест, предназначенный для выявления наличия генетической мутации, является клинически действительным для конкретного рака, если была продемонстрирована значимая связь между этой мутацией и заболеваемостью.

Клиническая полезность касается того, связано ли использование данного теста с улучшением результатов для пациентов, а также с рисками, которые возникают в результате тестирования. Поскольку клиницисты могут определять свой подход к лечению на основе результатов данного теста, его клиническая полезность является важным соображением.

Что такое LDT и как они регулируются?

Ключевое различие между IVD, прошедшими проверку FDA, и LDT заключается в том, где они производятся: LDT разрабатываются и используются в одной лаборатории и иногда называются «внутренними» тестами. ⁵ LDT разрабатываются в различных учреждениях — от кабинетов врачей, больниц и академических медицинских центров до крупных испытательных компаний. ⁶ Хотя LDT могут содержать те же или аналогичные компоненты, что и тесты, проверенные FDA, они должны разрабатываться и использоваться на одном предприятии. FDA исторически считало, что LDT представляют меньший риск для пациентов, чем большинство коммерческих наборов для тестирования, и освободило их почти от всех нормативных требований в соответствии с Законом о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах.Таким образом, агентство не проверяет эти тесты, чтобы гарантировать их точность и надежность, и их точное количество неизвестно. Сообщение в FDA является добровольным; не существует единого реестра всех лабораторий, использующих LDT, поэтому оценки сильно различаются. В то время как FDA подсчитало, что 650 лабораторий разрабатывают эти тесты, ⁷ Американская ассоциация клинических лабораторий сообщила, что большинство из 11 633 лабораторий, которым разрешено разрабатывать и проводить LDT, делают это. ⁸

В прошлом большинство LDT были относительно простыми тестами для отдельных аналитов или тестами, разработанными для диагностики редких заболеваний, отсутствие спроса на которые создавало препятствия для коммерческой разработки IVD.Эти тесты были разработаны в небольшом масштабе, сделаны с компонентами, официально продаваемыми для клинического использования, и обычно интерпретировались профессионалами здравоохранения, работающими непосредственно с пациентами. ⁹

В последние годы LDT были разработаны для более широкого круга состояний, включая инфекционные заболевания (такие как вирус папилломы человека, болезнь Лайма и коклюш) и рак. ¹⁰ Эти тесты все чаще продаются по всей стране, иногда крупными лабораториями или компаниями, и потенциально затрагивают гораздо больше людей, чем местное население, которое могло их использовать в прошлом.LDT могут быть сделаны с инструментами и компонентами, не поступающими на рынок для клинического использования, или полагаться на сложные алгоритмы и программное обеспечение для получения результатов и клинических интерпретаций. ¹¹ Однако, поскольку эти тесты разрабатываются и используются в рамках одной организации, они по-прежнему считаются LDT, несмотря на то, что во многих случаях они в значительной степени аналогичны коммерческим IVD, которые одобрены или одобрены FDA, а затем продаются в виде предварительно упакованных наборов. Хотя FDA обычно отказывается от нормативных требований для LDT, агентство вмешалось в нескольких случаях, чтобы обеспечить безопасность пациентов.

Важно отметить, что LDT не обязательно менее точен или надежен, чем его аналог, проверенный FDA. Некоторые из них могут работать так же или даже лучше, чем тесты, прошедшие процесс проверки или утверждения, особенно если они выполняются в более сложных лабораториях с высококвалифицированным персоналом или если их относительно легко проводить и интерпретировать. ¹² Однако это не всегда так, и после того, как LDT появится на рынке, может потребоваться значительное время, прежде чем проблемы будут обнаружены и исправлены. ¹³ Тем временем пациенты, проходящие тест, могут пройти неправильное лечение или вообще отказаться от лечения из-за неточных результатов.

Роль центров услуг Medicare и Medicaid

Надзор за этими LDT в основном осуществляется посредством процесса сертификации лабораторий, контролируемого центрами услуг Medicare и Medicaid (CMS). ¹⁴ Все лаборатории, проводящие тестирование образцов человека, подлежат регулированию в соответствии с Поправками по улучшению клинических лабораторий 1988 г. (CLIA), ¹⁵ , которые регулируют аккредитацию, инспекцию и сертификацию всех клинических лабораторий.Для тех лабораторий, которые проводят тесты, не получившие разрешения или одобрения FDA (например, LDT), CLIA устанавливает дополнительный набор стандартов качества с акцентом на подтверждение аналитической достоверности тестов, то есть обнаруживают ли тесты, проводимые лабораторией, или измерить то, что они намереваются сделать. ¹⁶ Аналитические проверки проводятся в рамках лабораторных исследований CMS, которые проводятся каждые два года. ¹⁷

Однако стандарты аналитической достоверности в рамках процесса CLIA отличаются от стандартов, применяемых во время предмаркетной проверки FDA.Аудиторы CLIA проверяют тесты, проводимые лабораторией, чтобы гарантировать, что они точно, точно и надежно измеряют соответствующие аналиты в данном образце. Но их оценка ограничена условиями и популяцией пациентов в этой конкретной лаборатории, поэтому — в отличие от анализа IVD FDA — определение аналитической достоверности по результатам аудита CLIA не может быть экстраполировано на другие места или группы пациентов. ¹⁸ CLIA также не предназначена для оценки клинической валидности тестов, выполненных в этой лаборатории — этот тип валидации предоставляется самим лабораториям.

В дополнение к надзору за лабораториями в рамках CLIA, CMS может также проводить отдельную оценку конкретных тестов, чтобы определить, возместит ли она поставщикам за их использование. Делая эти определения, CMS в основном фокусируется на оценке клинической полезности теста, то есть на том, улучшает ли использование теста исходы для пациентов (стандарт, который FDA не применяет при принятии решений), а не на его аналитическую или клиническую валидность. .

Достаточно ли надзора?

В последние годы производители диагностических средств, организации пациентов, FDA и члены Конгресса обеих основных политических партий призвали модернизировать федеральный надзор за LDT. ²¹ Призывы к реформе, вероятно, будут усиливаться по мере дальнейшего развития диагностических технологий, связанных с этим изменений в клиническом использовании этих тестов и их способности повлиять на тысячи пациентов.

В ответ на предложения, направленные на усиление надзора за отраслью со стороны FDA, группы, представляющие области лабораторной и клинической патологии, разработали встречные предложения, направленные на реформирование надзора за лабораторными процессами в рамках CLIA. Эти группы исторически утверждали, что любое прямое федеральное регулирование LDT представляет собой необоснованное регулирование медицинской практики. ²² Американская ассоциация клинических лабораторий также ранее подавала петицию в FDA, утверждая, что LDT не являются медицинскими устройствами, а представляют собой услуги, предоставляемые клиническими лабораториями — формой «медицинской практики», которую FDA не имеет полномочий регулировать. ²³ Противники усиления роли FDA также утверждают, что CMS обеспечивает адекватный надзор или что целевые обновления правил CLIA обеспечат реформы, необходимые для учета изменений в отрасли и использования таких тестов.Более того, они утверждают, что любое дополнительное федеральное регулирование LDT наложит ненужное бремя на разработчиков тестов, потенциально препятствуя инновациям.

Сторонники усиления надзора FDA, включая само агентство, ²⁴ утверждали, что диагностику следует регулировать на основе риска, а не места проведения тестов, и что применение тех же требований к LDT, что и к другим IVD, поможет защитить пациентов. от вреда и создать более равные условия для разработчиков тестов. ²⁵ Сторонники обновленной системы регулирования отмечают, что рынок диагностических средств за последние десятилетия изменился в нескольких важных направлениях:

• Анализы больше не гиперлокальные или только на редкие заболевания . LDT разрабатываются крупными коммерческими организациями и проводятся для пациентов в разных штатах. Эти тесты также были разработаны для широкого спектра состояний и все чаще используются в точной медицине для диагностики или лечения серьезных состояний.Ошибочные или вводящие в заблуждение результаты теперь могут повлиять на широкий круг пациентов, увеличивая вероятность нанесения вреда.
• Результаты теста могут быть неточными . Все диагностические тесты могут дать неточные результаты. Однако нормативная база CLIA не требует, чтобы лаборатория демонстрировала способность LDT точно диагностировать или прогнозировать риск конкретного исхода (его клиническую валидность) до того, как эти тесты будут использованы на пациентах. ²⁶ Без этой гарантии вероятность того, что неточный тест будет представлен на рынке, возрастет, что потенциально может нанести вред пациентам.К этим вредам относятся:
  • Ложноположительные результаты, которые могут привести к тому, что пациенты будут прибегать к ненужному лечению, а также задержать своевременную диагностику основных состояний.
  • Ложноотрицательные результаты, которые могут отсрочить или помешать пациентам получить надлежащее лечение, что может привести к прогрессированию болезни или состояния. ²⁷
• Тесты не подлежат предварительному рассмотрению . Ни FDA, ни CMS не проверяют достоверность LDT до того, как они появятся на рынке, ²⁸ , и ни один регулирующий орган не проверяет их маркировку или маркетинговые заявления, чтобы убедиться, что они подтверждены достаточным количеством данных.Это означает, что неточные или ненадежные тесты могут использоваться в течение многих лет, пока не будут обнаружены в ходе аудитов CLIA или других оценок, проводимых внутри компании или другими исследователями.
• Регулирующие органы не сообщают о нежелательных явлениях . Разработчики LDT не обязаны уведомлять FDA о тестах, которые они используют, и нет механизма для сообщения о побочных эффектах для LDT. ²⁹ Это затрудняет для FDA выявление возникающих рисков для здоровья населения и принятие соответствующих ответных мер.
• Правовое усмотрение искажает рынок диагностики . Основание правил тестирования на том, где он производится, создает неравные условия для игры между разработчиками LDT и другими разработчиками IVD. Стоимость навигации по процессу утверждения FDA ограничивает стимул разработчиков к проведению исследований, которые могут сделать тест более точным и клинически значимым, и вместо этого дает стимул просто продавать тесты как LDT.
• Непрозрачность .Без надзора за маркировкой продуктов поставщикам может не хватать информации, необходимой для адекватной интерпретации результатов теста. Провайдеры также могут не знать о характеристиках теста, основаниях для заявлений производителя или даже о том, был ли тест одобрен или одобрен FDA.

Учитывая возрастающие риски, связанные с широким использованием лабораторных тестов, и их важность в современной медицине, регулирующий надзор должен соответствовать риску и сложности теста.

Что может случиться, если пациенты подвергаются плохим тестам?

Как показывают эти два примера, ненадежные тесты могут причинить вред пациенту. В случае OvaSure пациенты могли перенести необратимую и изменяющую жизнь операцию на основании ошибочных результатов теста. Группа пациентов Theranos утверждает, что из-за неточных результатов тестов они откладывали необходимое лечение или проходили ненужное лечение.

Скрининговый тест OvaSure

В июне 2008 года LabCorp начала предлагать новый тест под названием OvaSure, который продавался как LDT, который мог обнаруживать рак яичников у групп высокого риска, таких как женщины с семейным анамнезом заболевания, на ранней стадии.Тест показал многообещающие результаты в исследованиях, опубликованных ранее в том же году. Но вскоре после того, как он вышел на рынок, медицинские исследовательские группы начали выражать озабоченность по поводу его надежности, утверждая, что и первоначальный разработчик — исследователь рака из Йельского университета, — и LabCorp переоценили потенциальные преимущества теста и преуменьшили неуверенность в его достоверности. ³⁰

Последующие оценки показали, что разработчик теста неверно рассчитал степень, в которой положительный результат теста мог предсказать рак.Фактически, только 1 из каждых 15 положительных результатов был точным, что могло привести к ненужной и инвазивной операции по удалению яичников. ³¹ Через четыре месяца после выпуска теста на рынок FDA направило в LabCorp письмо с предупреждением, в котором выразило обеспокоенность по поводу отсутствия клинической валидации теста и заявило, что, поскольку LabCorp изначально не разрабатывала тест и не производила его компоненты, это было фактически IVD под юрисдикцией FDA, а не LDT, как заявляла LabCorp. ³² LabCorp прекратила предлагать этот тест в следующем месяце. Однако, поскольку он предлагался как LDT, компания не сообщала о каких-либо побочных эффектах, связанных с его использованием, поэтому масштаб его воздействия на пациентов полностью не известен.

Theranos

В 2012 году диагностический стартап Theranos открыл лабораторию, сертифицированную CLIA, в Ньюарке, Калифорния, где проводятся анализы крови при различных заболеваниях. ³³ Хотя компания утверждала, что разработала новую технологию «микрофлюидики», которая позволит проводить широкий спектр тестов с использованием всего нескольких капель крови, взятых из пальца, позже выяснилось, что собственная технология компании была ошибочной и неточной. и что во многих случаях компания вместо этого разбавляла образцы пациентов, чтобы иметь возможность проводить тесты на модифицированном стандартном лабораторном оборудовании, разработанном другими производителями. ³⁴ Поскольку Theranos позиционировала себя как испытательная служба, уполномоченная выполнять LDT (лаборатория CLIA), ее тесты не подвергались предпродажной проверке FDA, и компания могла анализировать образцы пациентов в течение двух лет. Предполагается, что компания также преднамеренно ввела в заблуждение инспекторов CLIA, которые посетили ее объект в 2013 году, хотя даже в этой инспекции упоминались нарушения, которые, по утверждениям Theranos, были устранены. ³⁵

В июле 2015 года компания Theranos получила разрешение FDA на проведение одного из сотен тестов, которые, по ее утверждению, выполнялись: простой вирусный скрининг на простой герпес-1.Такие тесты должны только определять наличие или отсутствие вируса, и их относительно просто выполнять по сравнению с тестами, основанными на количественном анализе образцов пациентов. В том же месяце агентство также предоставило Theranos отказ от требований, который позволил бы компании проводить этот тест за пределами своей собственной лаборатории. Однако в ходе последующих проверок FDA, проведенных в августе и сентябре 2015 года, агентство выявило несколько нарушений нормативных требований и направило компании письмо с предупреждением, в котором говорилось, что проприетарные пробирки, используемые для сбора образцов, были ошибочно классифицированы как устройства с низким уровнем риска (и потому что они не были были одобрены FDA, не могли быть отправлены через границы штата), и что ведение документации в лабораториях Theranos было несовершенным, что нарушало федеральное законодательство. ³⁶ Спустя месяц Wall Street Journal опубликовал первую в серии статей, в которых поднимались вопросы о компании Theranos и ее технологиях. ³⁷

CMS выпустила собственное предупреждение в январе 2016 года и отозвала сертификат лаборатории позже в том же году. Впоследствии он аннулировал все результаты тестов, которые Theranos предоставил пациентам, которые, вероятно, исчислялись сотнями тысяч. ³⁸ Однако многие пациенты подверглись риску еще до того, как CMS смогла предпринять эти действия.Один пациент, чей образец крови был отправлен в Theranos, получил результаты, указывающие на опасно повышенные уровни нескольких аналитов, что привело к серии более инвазивных тестов, включая компьютерную томографию и несколько МРТ. Только после того, как она понесла значительный медицинский счет, она узнала, что результаты испытаний Theranos были неточными. ³⁹ Другие пациенты с аналогичным опытом заявили, что они откладывали лечение или прошли ненужное лечение в результате тестирования Theranos, и присоединились к коллективному иску с требованием компенсации затрат на ненужное или ошибочное лечение. ⁴⁰

Соображения по реформе

Политики и другие заинтересованные стороны годами обсуждали, как лучше всего регулировать лабораторные тесты. Может быть сложно разработать и внедрить нормативную базу, которая должным образом уравновешивает защиту безопасности пациентов и позволяет инновационным тестам выходить на рынок без неоправданных задержек. Следующие принципы могут помочь направить реформу и обеспечить достижение этих двух целей:

• Тесты должны регулироваться в зависимости от их характеристик, а не в зависимости от того, где они проводятся.Это гарантирует, что все тесты будут проводиться в соответствии с одними и теми же стандартами качества и надежности. Кроме того, общий путь к рынку для всех диагностических средств поможет обеспечить равные условия игры, что побудит разработчиков тестов вкладывать средства в исследования, которые не только обеспечивают уверенность в достоверности тестов, но и стимулируют инновации на рынке, переводя их в новые и лучшие тесты для пациентов, которые в них нуждаются.
• Регулирующие органы должны быть в состоянии гарантировать — а поставщики медицинских услуг и пациенты должны иметь возможность доверять — что все тесты на рынке были адекватно оценены на предмет аналитической и клинической валидности.Это ключевые стандарты, которые следует применять ко всем диагностическим тестам.
• Для того, чтобы принимать соответствующие решения по тестам, входящим в их компетенцию, регулирующим органам нужен как доступ ко всей необходимой информации, так и необходимые научные знания для правильной оценки данного теста. Это будет включать предоставление соответствующим регулирующим органам полномочий запрашивать полный перечень доказательств, подтверждающих действительность теста, когда это необходимо. Также потребуется, чтобы разработчики тестов сообщали о неблагоприятных событиях, когда они происходят.
• Однако уровень регулирующего надзора должен быть адаптирован к риску, связанному с тестом. Если неточный результат теста вряд ли будет иметь серьезные или долгосрочные последствия для пациента, тогда сбалансированность процесса проверки должна способствовать более широкому доступу к пациенту и более быстрому выходу на рынок. Напротив, тесты с высоким уровнем риска должны получить соответственно более высокий уровень нормативной проверки, прежде чем они будут одобрены для использования.
• Регулирующие органы также должны иметь возможность принимать меры, когда любой тест представляет опасность для здоровья населения, включая прекращение использования теста, если это необходимо.Этот правоохранительный орган должен быть четко определен и адекватно финансироваться без существенного дублирования юрисдикции соответствующих надзорных органов.

Заключение

Медицинские работники и пациенты полагаются на клинические тесты при принятии решения о лечении. Но несмотря на то, что технологии и способы использования диагностических тестов развивались, система контроля осталась в основном неизменной. IVD и LDT часто выполняют одну и ту же роль в клинической практике, но подвергаются совершенно разным уровням надзора.Это создает искажения на рынке диагностических средств, мешает регулирующим органам иметь полное представление о тестах, используемых в клинической практике, и подвергает пациентов повышенному риску принятия последовательных и, возможно, необратимых медицинских решений на основе неточных результатов тестов.

Примечания

1. Средства для диагностики in vitro для человека, 21 C.F.R. 809 (2018).
2. Средства для диагностики in vitro для человека 21 C.F.R. 809,3 (2018).
3. Федеральный закон о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах, 21 U.S.C. § 321h (2010 г.).
4. Гейл А. Ван Норман, «Лекарства, устройства и FDA: Часть 2: Обзор процессов одобрения: одобрение FDA медицинских устройств», Science Direct 1, no. 4 (2016): 277-87, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452302X16300183.
5. Структура нормативного надзора за лабораторными исследованиями: проект руководства для сотрудников промышленности, Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов и клинических лабораторий; Доступность, 79 Фед. Рег. 59776 (3 октября 2014 г.).
6. Там же.
7. Уведомление Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов и отчеты о медицинских устройствах для лабораторных тестов; Проект руководства для сотрудников промышленности, Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов и клинических лабораторий; Доступность, 79 Фед. Рег. 59779-59782 (3 октября 2014 г.).
8. Американская ассоциация клинических лабораторий, «Письменное заявление ACLA для слушаний по лечению в 21 веке по регламенту LDT» (2014 г.), https://www.acla.com/acla-written-statement-for-21st-century-cures-hearing-on -ldt-регуляция /.
9. Уведомление Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов и отчеты о медицинских устройствах для лабораторных тестов; Проект руководства для сотрудников промышленности, Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов и клинических лабораторий; Доступность, 79 Фед. Рег. 59777 (3 октября 2014 г.).
10. Исследовательская служба Конгресса, «Регулирование клинических тестов: устройства для диагностики in vitro (IVD), лабораторные тесты (LDT) и генетические тесты» (2017), https://crsreports.congress.gov/product/pdf/R/ R43438; Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, «Доказательства общественного здравоохранения для надзора FDA за лабораторными тестами: 20 тематических исследований» (2015 г.), http: // wayback.archive-it.org/7993/20171115144712/https://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/ReportsManualsForms/Reports/UCM472777.pdf.
11. Там же.
12. Аннет С. Ким и др., «Сравнение лабораторных тестов и тестов, одобренных FDA для тестирования BRAF, EGFR и KRAS», JAMAOncology 4, no. 6 (2018): 838–841, http://dx.doi.org/10.1001/jamaoncol.2017.4021.
13. Антонио К. Вольф и др., «Американское общество клинической онкологии / Колледж американских патологов. Рекомендации по тестированию рецептора 2 эпидермального фактора роста человека при раке молочной железы», Журнал клинической онкологии 25, вып.1 (2006): 118-145, http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2006.09.2775; Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, «Доказательства общественного здравоохранения для надзора FDA».
14. Стандарт: Установление и проверка рабочих характеристик 42 C.F.R. 493.1253 (б) (2) (2003)
15. Сертификация лабораторий, 42 U.S.C. 263а (1988).
16. Центры услуг Medicare и Medicaid, «Часто задаваемые вопросы о LDT и CLIA», https://www.cms.gov/Regulations-and-Guidance/Legislation/CLIA/Downloads/LDT-and-CLIA_FAQs.pdf; Центры услуг Medicare и Medicaid, «Поправки по улучшению клинических лабораторий (CLIA)», https://www.cms.gov/Regulations-and-Guidance/Legislation/CLIA/index.html.
17. Там же.
18. Там же.
19. Согласно правилам P.L. 94-295, P.L. 100-578 и связанные с ними подзаконные акты.
20. Там же.
21. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, «Структура нормативного надзора за лабораторными исследованиями (LDT): проект руководства» (2014 г.), https: // www.fda.gov/downloads/medicaldevices/deviceregulationandguidance/guidancedocuments/ucm416685.pdf; Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, «Документ для обсуждения лабораторных тестов (LDT)» (2017), https://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/ProductsandMedicalProcedures/InVitroDiagnostics/LaboratoryDevelopedTests/UCM536965.pdf.
22. Turna Ray, «Некоторые заинтересованные стороны, не участвующие в проекте закона о новой нормативно-правовой базе Dx», Genomeweb, 22 июня 2018 г., https://www.genomeweb.com/policy-legislation/some-stakeholder-not-board-draft -bill-new-dx-нормативно-правовая-база #.XBgnsNs3mCg.
23. Американская ассоциация клинических лабораторий, «Гражданская петиция в FDA относительно лабораторных тестов (LDT)» (2013 г.), https://www.acla.com/citizen-petition-to-fda-regarding-laboratory-developed-tests-ldts /.
24. Чарльз Шмидт, «Почему FDA хочет большего контроля над некоторыми лабораторными тестами», Scientific American, 1 декабря 2016 г., https://www.scientificamerican.com/article/why-the-fda-wants-more-control- над-некоторыми-лабораторными-тестами /.
25. AdvaMedDx, «Заявления о регулировании лабораторных тестов: текущие нормативные пробелы и перспективы надзора за LDT», (2015), https: // dx.advamed.org/sites/dx.advamed.org/files/resource/Stakeholder%20Comments%20on%20the%20Regulation%20of%20LDTS.pdf.
26. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, «Документ для обсуждения лабораторных тестов (LDT)».
27. Там же.
28. Там же.
29. Там же.
30. Лиззи Бухен, «Рак: промахнулся», Nature 471, (2011): 428-432, http://dx.doi.org/10.1038/471428a.
31. Там же.
32. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, сент.29, 2008, предупреждающее письмо в Лабораторию Корпорации Америки, https://wayback.archive-it.org/7993/20170112200113/http://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/2008/ucm1048114.htm.
33. Бланка Торрес, «Theranos раскрывается как загадочный арендатор центра Ньюарка», San Francisco Business Times, 11 апреля 2012 г., https://www.bizjournals.com/sanfrancisco/blog/real-estate/2012/04/theranos-pacific- исследовательский центр newark.html.
34. Джон Керрейру, «Горячий стартап Theranos борется со своей технологией анализа крови», The Wall Street Journal, октябрь.16, 2015 г., https://www.wsj.com/articles/theranos-has-struggled-with-blood-tests-1444881901.
35. Джон Керрейроу, «В Theranos, многие стратегии и препятствия», The Wall Street Journal, 27 декабря 2015 г., https://www.wsj.com/articles/at-theranos-many-strategies-and-snags-1451259629 ; Джон Каррейру, Кристофер Уивер и Майкл Сиконолфи, «Недостатки, обнаруженные в лаборатории Theranos», The Wall Street Journal. 24 января 2016 г., https://www.wsj.com/articles/problems-found-at-theranos-lab-1453684743.
36. U.S. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. Форма отчетов FDA-483 о компании Theranos во время проверок, проведенных с 25 августа по 16 сентября 2015 г. Доступно по адресу: https://www.fda.gov/media/94712/download и https://www.fda.gov/ media / 94721 / download.
37. Каррейру, «Горячий стартап Theranos».
38. Джон Керрейроу «Theranos аннулирует результаты анализа крови Эдисона за два года», The Wall Street Journal, 18 мая 2016 г., https://www.wsj.com/articles/theranos-voids-two-years-of-edison- кровь-результаты-1463616976.
39. Джон Керрейру, Плохая кровь: секреты и ложь в стартапе из Кремниевой долины (Нью-Йорк: Кнопф, 2018).
40. Кен Оллтакер, «По мере того как драма Theranos разворачивается, бывшие пациенты утверждают, что неточные тесты изменили их жизнь», USA Today, 5 июля 2018 г., https://www.usatoday.com/story/news/nation/2018/07/05/ Теранос-Элизабет-Холмс-судебные иски-пациенты-вред-Аризона / 742008002 /.

Травма диска — | Выпрями меня |

Межпозвоночные диски (МПД) располагаются между позвонками и действуют как амортизирующая подушка.МПД достаточно мягкое, чтобы позвоночник мог двигаться и изгибаться вокруг его центральной точки. Травма МПД возникает при длительном аномальном давлении в диске со стороны окружающих позвонков. Травма МПД может возникнуть внезапно или в течение длительного периода времени, и жидкость в его центре может выходить через внешние слои диска. Организм считает эту жидкость чужеродной и вызывает воспалительную реакцию. Мало того, что протрузия МПД воспаляется, она также может сжимать, раздражать и растягивать местные нервы, выходящие из позвоночника, что может привести к появлению симптомов в верхней или нижней конечности.

Жидкость МПД чаще всего выступает к задней и боковой сторонам МПД (заднебоковой), поскольку это его самая слабая область, однако в редких случаях диск может выступать в центре и вызывать более сильное сжатие спинного мозга и тонких нервных структур. На изображениях ниже показаны нормальный диск и заднебоковой выступ МПД с последующим сдавлением и раздражением нерва.

Межпозвоночный диск с нормальным (слева) и (справа) грыжей / травмой

Травма МПД является чрезвычайно распространенной и вторичной по отношению к травме или аномальному стрессу позвоночника.Когда несколько позвонков застревают вперед, это смещает центр тяжести в прямом направлении и добавляет дополнительную нагрузку и давление на переднюю часть МПД. Это, таким образом, увеличивает гидростатическое давление в направлении задней части МПД, что со временем приводит к травмам. Для полного заживления поврежденного МПД может потребоваться до 18 месяцев (McGill 2010), если аномальное давление вокруг диска не устранено. Если не снять избыточное давление, МПД будет повторно повреждаться.

Если спинной мозг привязан к позвоночному каналу, это может привести к растяжению спинного мозга над выпуклостью диска, что может привести к появлению таких симптомов в руках или ногах, как боль, онемение, покалывание и слабость (Breig 1978; Yamada 1996).

Синдром конского хвоста

Травма МПД также может привести к редкому, но серьезному заболеванию, называемому синдромом конского хвоста (CES). CES является результатом сильной компрессии спинного мозга в нижней части позвоночника, обычно в результате значительного повреждения и протрузии МПД.

No related posts.