Симптомы эпилепсии у детей, причины возникновения, способы профилактики

Эпилепсия — это хроническое, длительно текущее заболевание, вызываемое различными поражениями центральной нервной системы и проявляющееся в приступообразных состояниях, а впоследствии и характерных изменениях личности.

Причины развития эпилепсии не установлены окончательно. Более 3/4 всех больных относятся к возрастной группе до 18 лет.

Причины

• Наследственные факторы.
• Нарушения развития мозга, обусловленные как генетическими заболеваниями, так и инфекциями, действием вредных веществ на организм беременной матери, заболеванием ее внутренних органов.
• Менингиты и энцефалиты.
• Травма головного мозга.

Симптомы

Классический эпилептический припадок (неожиданно возникшее непродолжительное по времени, как правило, много раз повторяющееся, имеющее точные временные границы болезненное состояние).

Развивается внезапно и чаще всего без видимых причин.

В его течении принято выделять ряд последовательных стадий:

• 1. Предвестники: головная боль, чувство неудобства, неудовлетворенности собственным состоянием, раздражительность, снижение настроения, понижение работоспособности.
• 2. Аура. Может проявляться в виде галлюцинаций. В этом случае ребенок может видеть различные картины, которые чаще всего носят устрашающий, пугающий его характер. Кроме различных видимых образов, могут также возникать и слуховые обманы, могут ощущаться неприятные запахи.
• 3. Тоническая фаза припадка. Неожиданно ребенок теряет сознание, все мышцы сильно напряжены, но при этом судорог еще не возникает. Малыш резко падает на пол, почти всегда прикусывает себе язык. Во время падения издается весьма характерный крик, который возникает при сдавлении грудной клетки дыхательной мускулатурой вследствие ее тонического напряжения.
  Больной перестает дышать, кожа сначала бледнеет, а затем приобретает синюшный оттенок. Происходит непроизвольное мочеиспускание и дефекация. Реакция зрачков на свет совершенно отсутствует. Данная фаза продолжается не более одной минуты, так как при более продолжительном течении может наступить смертельный исход от остановки дыхания.
• 4. Клоническая фаза. Характеризуется развитием классического судорожного припадка. Дыхание полностью восстанавливается. Изо рта больного выодит пена с примесями небольшого количества крови. Фаза продолжается 2–3 мин.
• 5. После постепенного стихания судорог ребенок погружается в коматозное состояние, которое, в свою очередь, затем переходит в глубокий сон. После пробуждения больной утрачивает память на все события, происходившие во время приступа. В дальнейшем сохраняются некоторые нарушения ориентации в пространстве, некоторое нарушение речи

При диагностике эпилепсии наиболее ценным и информативным методом является электроэнцефалография (ЭЭГ).

При ее помощи возможно выявить не только сам факт наличия патологических изменений в головном мозге, но и достаточно точно установить размеры и местоположение очага поражения. Важным положительным качеством ЭЭГ является возможность отличить истинную эпилепсию от других схожих припадков, с эпилепсией не связанных.

Профилактика

• Проводить раннюю диагностику, мониторинг состояния матери во время беременности. Наблюдать за ребенком, который родился в семье, имеющей наследственные факторы.
• Избегать употребления крепкого кофе и чая, переедания, переохлаждения и перегревания, пребывания на большой высоте, а также других неблагоприятных воздействий внешней среды.
• Придерживаться молочно-растительной диеты.
• Совершать легкие физические упражнения, длительное пребывание на воздухе.
• Соблюдать режим физической активности и отдыха.

Подробнее о детской невролгии в клинике «ЮгМед»

Эпилепсия.

Симптомы и лечение

Чрезмерный нейронный разряд в определенном отделе головного мозга провоцирует электрическую вспышку — так рождается эпилептический приступ. Он может стать началом хронической болезни, которая в конечном итоге приведет к изменению личности или слабоумию. 

Электрический разряд эпилепсии

У 4-летнего сына частые судорожные припадки. Поставили диагноз эпилепсия. Чем опасно это заболевание? Мария, Могилевская обл.

 

В средние века больных эпилепсией считали проклятыми, одержимыми бесами, а само заболевание называли «черным». Сегодня им страдает каждый сотый человек на планете. 75% из них — дети.

 

Чрезмерный нейронный разряд в определенном отделе головного мозга провоцирует электрическую вспышку — так рождается эпилептический приступ. Он может стать началом хронической болезни, которая в конечном итоге приведет к изменению личности или слабоумию.

 

Эпилепсия — развивающееся, мультифакториальное заболевание.

Протекает в форме повторных полиморфных припадков. Делится на идиопатическую (наследственную) и симптоматическую (первенствует экзогенный фактор — инфекции, черепно-мозговые травмы, опухоли). По локализации в определенных долях мозга эпилепсия бывает височной, затылочной, лобной, теменной и т. д. Если этиология не ясна, говорят о криптогенной.

 

 

«Красный предвестник»

 

— Генерализованные эпилептические припадки (ЭП) начинаются с головокружения. Больной все видит в красном цвете; затем следует потеря сознания, тело вытягивается (тоническая фаза — 20 сек.), потом мышцы начинают сгибаться и разгибаться (клоническая фаза — 2–3 мин.). Возможны прикус языка, мочеиспускание, дефекация. После припадка человек ничего не помнит.

Возникновения отдельных очагов нейронных разрядов в одном полушарии мозга провоцируют фокальные (парциальные) ЭП, которые бывают комплексными (с потерей сознания) и простые.

Малые ЭП не сопровождаются судорогами. Например, во время беседы взгляд пациента неожиданно замирает на одной точке, кожа бледнеет; через 10–30секунд он продолжает разговор, даже не сбившись с мысли; со стороны выглядит, будто человек ненадолго задумался. На самом деле его сознание выключалось на те самые секунды.

Самый тяжелый вариант течения заболевания — эпилептический статус. Большие или малые припадки следуют один за другим и могут привести к смерти.

Особая группа пароксизмов — эпилептические психозы. Это сумеречные расстройства сознания — такие, как транс, фуга, сомнамбулизм.

Человек в состоянии транса выполняет автоматические действия. Например, один мой пациент приходил на вокзал, покупал билет на поезд, а будучи уже в другом городе, не мог вспомнить, как туда попал.

В период фуги больные страдают галлюцинациями и остро реагируют на движение, бросаются под поезд или машину. «Лунатик», или сомнамбула ходит во сне, может залезть на крышу. При этом инстинкт самосохранения у него не работает.

Эпилептические припадки всегда внезапны и могут случиться где угодно: в транспорте, магазине и т. д. В таком случае больному нужно положить под голову что-нибудь мягкое и повернуть ее на бок. Это поможет избежать сотрясения мозга и западения языка.

 

Саламовы объятья

 

Дети в 3 раза чаще болеют эпилепсией, чем взрослые. Детский мозг гидрофильный, т. е. содержит большое количество жидкости, которая хорошо проводит электричество. Поэтому разряд, возникший в одной зоне, быстро распространяется на другие.

Причиной заболевания могут стать перинатальная патология, родовые травмы, инфекции в первые 3 года жизни, врожденные пороки развития (олигофрения), метаболические нарушения (родители здоровы, но передают ребенку патологический ген). Даже высокая температура может вызвать фебрильные приступы с генерализованными (по всему организму) судорогами.

Детские припадки разнообразны и часто не соответствуют стереотипному представлению об эпилепсии, поэтому остаются без внимания родителей.

Пропульсивные приступы связаны с развитием статических функций, когда ребенок начинает держать головку, сидеть, стоять. В 3 мес. — это серии кивательных движений (кивки), в 7 мес. — резкие сгибания головы и туловища вперед и вниз  («клевки» до 50–60 раз в сутки), в 1 год развиваются саламовы судороги: малыш идет — и вдруг падает с распростертыми в стороны руками. В сочетании с умственной отсталостью такие приступы дают эпилепсию Веста.

В 4–8 лет припадки становятся ретропульсивными, повторяются 50–120 и более раз в сутки, сопровождаются откидыванием головы, иногда туловища и рук назад, закатыванием глазных яблок вверх.

Джексоновские ЭП начинаются с судороги большого пальца, распространяются на всю руку и перерастают в генерализованные. Иногда проявляются в виде оральных автоматизмов — глотания, жевания, чмоканья или моторных приступов, которые сопровождаются вращательными движениями вокруг своей оси.

Наследованная роландическая эпилепсия начинается в 3–12 лет. Фарингооральные припадки вызывают одностороннюю миоклонию (перекос и судороги с одной стороны лица), покалывания в языке, остановку речи, слюнотечение.

Эпилепсия Гасто дебютирует в 2–7 лет. Ночные приступы с рвотой, отклонением глаз в сторону иногда переходят в генерализованные. Позднее начало в 7 лет может провоцировать преходящие нарушения зрения или зрительные галлюцинации, гемиклонические судороги одной половины тела, снижение зрительной памяти.

Для детского возраста характерны вегетоабдоминальные ЭП (абдоминальные кризы) — боли в животе, тошнота, рвота, головные боли, головокружение; иногда эти приступы принимают за неврологическую патологию или расстройство пищеварения. Так, у моего маленького пациента разболелся живот, я была неопытным психиатром и решила, что это приступ… аппендицита. Отправила ребенка в хирургию. Пока доехали, боль сама собой прекратилась. Врачи в недоумении: малыш казался абсолютно здоровым. Через некоторое время боль возобновилась. Только после ряда таких серий я поняла, что имею дело с эпилепсией.

 

Пришла беда за синие ворота

 

Болезнь протекает в форме дисфории — тоскливого агрессивного настроения. Дети дошкольного возраста периодически становятся раздражительны, ворчливы, упрямы, склонны к разрушению; например, могут разбить мамину любимую вазу и т. п. Их сознание при этом остается ясным.

При длительных, полиморфных ЭП психика становится заторможенной, а мышление — обстоятельным и подробным. Не выделяется главное. Один больной, когда я у него спросила адрес, ответил: «Сядешь на автобус, доедешь до конечной остановки, потом на электричку, выйдешь, пройдешь лесом и увидишь деревню, наш дом второй с краю, почтовый ящик красного цвета, ворота синие — там я живу».

Больным трудно переключить внимание. Как правило, они хорошо выполняют работу, требующую длительного сосредоточения. У большинства происходит изменение личности по эпилептическому типу, может нарастать концентрическое слабоумие: они зациклены на своем благополучии. В далеко зашедших случаях — на удовлетворении самых примитивных потребностей в пище, сне.

В поведении преобладают полярные эмоции. Больные то угодливы и дружелюбны, то жестоки и мстительны. Аффективные злобные вспышки могут длиться несколько часов. В коллективе такие люди неуживчивы и конфликтны.

 

Провокаторы — жаркий день и полная луна

 

Диагноз эпилепсия выставляется на основании клинических симптомов — приступов и изменений личности. С помощью электроэнцефалограммы выявляют очаги поражения, а магнитно-ядерного резонанса — опухоли, смещающие межполушарные пространства, гидроцефалию.

Важно исключить схожие заболевания. Часто эпилептические припадки путают с истерическими. Последние возникают как реакция на стрессовую ситуацию, протекают «театрально» и при ясном сознании. За эпилепсию можно принять и спазмофилию (недостаточность кальция), вызывающую у детей судороги в ногах.

Заболевание лечат вальпроатами натрия и кальция не менее 3 лет. Большие припадки — депакином, орфирилом; малые — конвулексом, антелепсином, клоназепаном, височную эпилепсию и психозы — финлепсином, тегретолом и др.

Обязательна диета. Необходимо исключить жирную и острую пищу, алкоголь. Работа, связанная с огнем или высотой, может провоцировать приступы. На их частоту влияют даже температура воздуха (жаркий день) и фазы луны. Нежелательны физические нагрузки, занятия спортом.

Анна БЕЛЯЕВА, институт журналистики БГУ
Наталья ГРИГОРЬЕВА, доцент кафедры психиатрии и медицинской психологии БГМУ, канд. мед. наук
Медицинский вестник, 28 января 2010

Симптомы эпилепсии

Симптомы эпилепсии

Принято классифицировать эпилепсию в зависимости от присущих ей форм проявления и с учетом вызвавшей болезнь первопричины. Поскольку однородной болезни эпилепсия не существует, есть не менее 60 заболеваний, для которых характерны эпилептические приступы судорожного характера. Исходя из этих данных, принято выделять несколько форм:

1. При излишней активности нейронов в определенном очаге коры головного мозга, при локализации возбуждения в височной, затылочной, теменной или лобной долях принято говорить о парциальной или фокальной форме заболевания.
2. Встречается генерализованный тип болезни, когда эпилепсия симптомы имеет более масштабно выраженные. Это идеопатическая, симптоматическая формы. Первая определяется, когда причину возникновения опасных симптомов выявить невозможно. Вторая проявляется при органическом поражении мозга, дающего импульс для возникновения припадков. В большинстве случаев встречается именно идиопатическая эпилепсия. На ее долю приходится от 50% до 70% общего количества заболеваний.
3. Выделяют криптогенную форму, когда картина возникновения заболевания непонятна или неизвестна.
4. Джексоновская эпилепсия – симптомы характерны для соматомоторного или соматосенсорного приступа. Может иметь фокальный характер или распространяться на другие участки тела.
5. Исходя из причин провокаторов, вызывающих приступы, принято делить эпилепсию на первичную и вторичную, при этом первичная характеризуется врожденными данными, а вторичная приобретенными.
6. Посттравматическая эпилепсия – симптомы судорог появляются у пациентов, ранее перенесших тяжелую травму головы.
7. Алкогольная эпилепсия характерна для хронических алкоголиков и лиц, систематически потребляющих алкогольные напитки. Человек начинает периодически испытывать припадки эпилепсии, симптомы которых могут быть различной интенсивности. Спустя какое-то время судороги могут появляться независимо от приема очередной дозы алкоголя.     

Также на бытовом уровне выделяют дневную и ночную эпилепсии, симптомы приступов которой проявляются во время сна или бодрствования. Днем это может быть сведение судорогой мышц, конвульсии, принятие человеком необычной позы, последующее резкое расслабление и непроизвольный акт мочеиспускания или дефекации. А ночью может наблюдаться затрудненное засыпание, кошмары и лунатизм во время сна, долгое просыпание и приход в себя. На самом деле проявления эпилепсии сильно разнятся в каждом конкретном случае. Иногда болезнь можно не заметить со стороны, особенно когда речь идет о бессимптомной эпилепсии, симптомы которой практически не видны.

Типы припадков и присущие им особенности

Наиболее часто в эпилепсии симптомы приступов начинают проявляться в детстве или в пубертатном периоде (подростковом возрасте). С течением времени сила проявления припадков становится более интенсивной, а частота их возникновения растет. В неврологии принято выделять несколько типов припадков. Генерализованные – отличаются ярко выраженными судорогами определенной части или всего тела. Предвестники приближающегося приступа могут появиться за несколько дней до события, а иногда становятся заметными лишь за несколько часов.

К предвестникам приступа генерализованной эпилепсии симптомы можно отнести следующие – повышенная раздражительность, нервозность, легкая возбудимость, изменения в поведении. Часто проявляется особое состояние перед началом приступа — так называемая аура.

Аура может иметь сенсорный характер, выраженный в появлении зрительных образов, галлюцинаций тактильного, аудиального и обонятельного характера. Психическая аура характеризуется наступлением определенного состояния, когда человек ощущает беспричинное состояние счастья, блаженства, ужаса. Вегетативная аура при эпилепсии симптомы имеет на уровне тела – учащенное сердцебиение, проявления тошноты. При моторной ауре видны непроизвольные движения рук и ног, запрокидывание головы. Кроме того, аура может быть сенситивной, когда больной ощущает внезапное чувство холода, онемения или накатывающего жара, а также речевой, когда он начинает произносить бессмысленные отрывочные слова или речи.

В начале приступа больной может громко кричать, издавать нечленораздельные хлюпающие и хрюкающие звуки. После он падает, теряет сознание, тело его вытягивается в неестественную дугу и напрягается. В этот момент можно подумать, что человек умер, так как его дыхание становится совсем неощутимым. Поскольку кожные покровы стремительно бледнеют, ощущение его смерти еще больше усиливается. Если свидетелем припадка стал человек, ранее не сталкивавшийся с симптомами эпилепсии, он, скорее всего, решит, что человек мертв.

Спустя несколько секунд в теле больного начинают наблюдаться подергивания, расширяются зрачки, изо рта начинает выступать пена и бежать слюна. Повышенное давление гонит к лицу кровь, делая его неестественно красным. В этот момент может начаться непроизвольное мочеиспускание или дефекация. В приступе больной может сильно травмироваться, если рядом окажутся опасные для здоровья предметы. Затем припадок подходит к концу, тело расслабляется, больного клонит в сон, его дыхание нормализуется и кожа обретает прежний вид. Такое состояние может сохраняться в течение суток. Важно дать пережившему припадок человеку восстановиться. Часто он не помнит в последующем о приступе эпилепсии и симптомах, вспоминая лишь момент наступления ауры. Сам припадок длится до нескольких минут. Оказавшемуся рядом человеку важно:

• не впасть в панику и постараться помочь больному;
• исключить риск получения больным травмы;
• смягчить его падение;
• при возможности вставить тканевой жгут между зубами;
• расстегнуть одежду для свободного поступления в легкие кислорода.

Кроме генерализованной формы припадков различают фокальные проявления, когда судороги затрагивают определенную часть тела больного. В это время могут возникнуть моторные или сенсорные сбои в работе организма, появиться судороги, паралич или аномальные ощущения. Когда начинается джексоновская эпилепсия, симптомы ее выражаются в последовательном переходе припадков от одной части тела к другой.

Выделяют фебрильные судороги, характерные для малышей, чей возраст не превышает 4-х лет. Появляются они при излишне высокой температуре тела, однако к истинной эпилепсии симптомы такого рода специалисты не относят.  

Встречаются также малые судорожные припадки, когда больной испытывает кратковременную потерю сознания, однако не падает и не испытывает пугающих конвульсий, способных привести к ненамеренному членовредительству. Приступ может проявиться в судорожных подергиваниях мышц лица, бледности кожи, пустом взгляде в одну точку. Иногда можно встретить кружение больного на одном месте или произношение им бессвязных речей. После такого приступа человек не помнит, что с ним произошло.  

Эпилепсия в вопросах и ответах —

Эпилепсия в вопросах и ответах  

Эпилепсия — это одно из самых распространенных неврологических заболеваний в глобальных масштабах. Что предшествует эпилепсии и, можно ли ее лечить, мы узнали у врача-невролога ОКБ.  

1. Назовите первые признаки эпилепсии?  

Первые признаки заболевания, как правило, появляются в возрасте от 5 — 15 лет.  Наиболее характерным симптомом является судорожный припадок, который возникает внезапно. Иногда за несколько дней до припадка, можно установить его приближение, по возникновению предвестников – головной боли, нарушения сна, ухудшения аппетита, повышенной раздражительности.   

Больной теряет сознание, падает. Возникают тонические судороги, человек напряжен, конечности вытягиваются, голова запрокидывается, задерживается дыхание. Эта фаза длится 15-20 секунд, после чего появляются клонические судороги. Последние представляют собой подергивания мышц шеи, конечностей и туловища. Характерно хриплое громкое дыхание, синюшность кожных покровов, западение языка, выделение изо рта пены. Фаза длится несколько минут, после чего мышцы расслабляются и состояние стабилизируется. Кроме больших припадков у больных бывают судорожные приступы, во время которых они на несколько секунд теряют сознание, но не падают.  

2. Кто предрасположен к приступам эпилепсии среди детей и взрослых?

• Люди, имеющие заболевания головного мозга: опухоли, травмы, абсцессы
• Люди с черепно-мозговыми травмами 
• Люди, перенесшие воспалительные заболевания головного мозга и оболочек 
• Люди после инсульта 
• Злоупотребляющие алкоголем другими токсическими веществами 
• Люди, ближайшие родственники которых страдают эпилепсией.   

3. Каковы причины эпилепсии?  

По статистике, более 50% людей с эпилепсией, имеют идиопатическую форму заболевания, т.е. с неустановленной причиной. Эпилепсия, причина возникновения которой известна, называется вторичной или симптоматической эпилепсией.  

Причины вторичной эпилепсии: 

• Травматические поражения мозга 
• Опухоли головного мозга 
• Абсцессы 
• Менингиты и энцефалиты 
• Субарахноидальные и внутримозговые кровоизлияния 
• Интоксикации алкоголем, ртутью, углекислым газом, свинцом и др. 
• Генетические факторы.  

4. Что делать при приступе эпилепсии?

Если вы оказались рядом, лучшей помощью будет ваше спокойствие и соблюдение правил:

• Во время приступа больного нельзя переносить, кроме тех случаев, когда ему может угрожать опасность, например, на проезжей части, возле огня, на лестнице или в воде.
• При повышенном слюноотделении и рвоте больного надо положить на бок или повернуть его голову на бок. Делать это следует мягко, не применяя силу.
• Не пытайтесь ограничивать движения человека. 
• Не пытайтесь открыть рот человека, даже если произошло прикусывание языка: это может привести к травме зубов, слизистой полости рта, верхней и нижней челюстей и самого языка. Важно понимать, что прикусывание языка возникает в самом начале приступа. Если больной прикусил язык или щёку, то травма уже произошла. Дальнейшие попытки открыть рот бесполезны и могут привести к травмам слизистой полости рта.
• Нужно подождать, когда закончится приступ, находясь рядом с больным и внимательно наблюдая за его состоянием, чтобы правильно и полно описать проявления приступа врачу.
• Очень важно засечь время, когда начался приступ, поскольку длительность приступа или серий приступов, приближающаяся к 30 минутам, означает, что больной входит в угрожающее его жизни состояние — эпилептический статус. В этой ситуации необходимо вызвать «Скорую медицинскую помощь».
• После приступа, как правило, больной чувствует слабость, истощение или засыпает. В этом случае не надо его тревожить, чтобы дать возможность восстановиться нервным клеткам. Нужно убедиться, что приступ закончился и у больного наступил постприступный сон. Пациент без сознания, не реагирует на окружающих, «не пробуждается»; пациент после приступа реагирует как человек, которому «мешают спать».
• Необходимо оставаться рядом с больным и дождаться, когда закончится период спутанности сознания и сознание полностью восстановится. 

5. Что может спровоцировать приступ эпилепсии? 

Обычно приступы возникают без предшествующих факторов (случайно) и полностью непредсказуемы. Некоторые пациенты замечают определенные состояния, которые могут провоцировать возникновение приступов. После выявления провоцирующих факторов можно принять меры по их избеганию, что будет способствовать снижению частоты эпилептических приступов в дальнейшем. Примерами факторов, провоцирующих приступы у некоторых пациентов, являются мелькающий свет, ограничение сна, стрессовые ситуации, прием алкоголя или некоторых лекарств. Женщины, страдающие эпилепсией, часто жалуются на повышение частоты приступов во время менструации, что, вероятно связанно с гормональными изменениями и задержкой жидкости.

6. Часто задается вопрос о том, какое лечение эпилепсии может считаться успешным. Как лечить эпилепсию?

Благодаря успехам современной фармакотерапии в 70-75% случаев возможен полный контроль приступов. Таким образом, большинство эпилепсий являются лечимыми и излечимыми заболеваниями. Однако необходимо помнить, что разные формы эпилепсий имеют различное течение и прогноз. Существуют труднокурабельные (плохо поддающиеся лечению) формы эпилепсий, которые характеризуются ранним началом заболевания (первые 3 года жизни), высокой частотой приступов, психомоторной задержкой, устойчивостью приступов к противосудорожной терапии. Врач и родственники должны понимать, что цели лечения благоприятных и катастрофических форм эпилепсий отличаются. Лечение эпилепсии должно быть комплексным и непрерывным. Важнейшим в лечении эпилепсии является прием противосудорожных препаратов, которые снижают частоту припадков, или полностью их устраняют.

7. Можете дать статистику заболеваемости по округу и нашей больницы в том числе? Ведется ли специальный учет больных?

На сегодняшний день от эпилепсии страдает 1–2 % людей, в России эта цифра колеблется от 1,5 до 3 млн. человек. Установить точное количество больных достаточно сложно, потому что чаще всего эпилепсию путают с истерией, которая имеет похожую форму — приступы. Также судороги могут быть вызваны метаболическими проблемами. Отсюда и неполнота учета больных. Зарегистрировано больных всего ( с диагнозом, установленным впервые в жизни) в 2005-2006 было около 500. Но тогда и способы лечения были не так распространены. А с начала 2017 года бригады скорой медицинской помощи выезжали к пациентам с эпилептическими припадками 1 350 раз. На данный момент в регистре пациентов, проживающих в округе и страдающих эпилепсией, — 3000 человек. У коллег в Окружном эпилептологическом центре Сургута зарегистрировано 1800 взрослых пациентов.

Предвестники припадка — это… Что такое Предвестники припадка?

Предвестники припадка

Соматические или психические изменения, иногда предшествующие наступлению судорожного припадка. Иногда они обнаруживаются только на ЭЭГ. Возникают за несколько часов или суток до наступления припадка. Проявляются чувством жара, холода, болями, локализуемыми в различных частях тела, тошнотой, головной болью, слабостью, чувством разбитости, тоской. Следует отличать от ауры, которая является началом самого припадка.

Син.: продром эпилептический, проявления предприпадочные эпилептические.

Толковый словарь психиатрических терминов. В. М. Блейхер, И. В. Крук. 1995.

• Предвестники болезни
• Пределирий

Смотреть что такое «Предвестники припадка» в других словарях:

• Предвестники припадка — – соматопсихические симптомы общего, недифференцированного характера, нередко за несколько суток предшествующие развитию эпилептического припадка. Это такие явления, как головные боли, нарушения сна, слабость, ощущение разбитости, изменение… …   Энциклопедический словарь по психологии и педагогике

• Предвестники эпилептического припадка — Субъективные проявления в форме предвестника, выражающиеся беспричинной сменой настроения, растерянностью, тревогой, страхом, подавленностью, мыслями о надвигающемся «конце света». При этом характерны эмоциональные и вегетативные расстройства,… …   Энциклопедический словарь по психологии и педагогике

• ЭПИЛЕПСИЯ — – хроническое заболевание, вызванное поражением ЦНС; проявляется судорожными припадками и специфическими изменениями личности. Судорожные припадки подразделяют на большие и малые. Большой (генерализованный) судорожный припадок остро возникающий… …   Энциклопедический словарь по психологии и педагогике

• Припадок генерализованный — – припадок, главной особенностью которого является внезапно наступившее оглушение сознания разной степени тяжести (от лёгкой оглушённости до комы) с последующей конградной амнезией. Эпилептический очаг обнаруживается в области ствола мозга, на… …   Энциклопедический словарь по психологии и педагогике

• Аура — (греч. aura ветерок, дуновение, веяние) – психические и иные нарушения, возникающие в начале эпилептического припадка, обычно впечатления о них сохраняются в памяти пациентов. Длится до 1 2 секунд. Проявляется различными нарушениями в зависимости …   Энциклопедический словарь по психологии и педагогике

• Эпилепсия — I Эпилепсия (epilepsia; греч. epilepsia схватывание, эпилептический припадок) хроническое полиэтиологическое заболевание, проявляющееся судорожными и другими припадками, психическими расстройствами и характерными изменениями личности. Э. одно из… …   Медицинская энциклопедия

• аура — ы; ж. [от греч. aura дуновение ветерка]. 1. По религиозным представлениям: сияние, излучаемое божественными существами и святыми (часто изображается в виде нимба). 2. Особое невидимое излучение, испускаемое живыми организмами; биополе. 3.… …   Энциклопедический словарь

• Большой судорожный припадок (GRAND MAL) — В развитии большого судорожного припадка различают несколько стадий: предвестников, ауры, фазы тонических и клонических судорог, постприпадочной комы, переходящей в сон. За некоторое время (обычно дни или часы до припадка) у части больных… …   Энциклопедический словарь по психологии и педагогике

• ЭКЛАМПСИЯ — мед. Эклампсия максимальная степень тяжести гестоза; основное клиническое проявление судороги с потерей сознания, не связанные с какой либо другой церебральной патологией (например, эпилепсией или кровоизлиянием в головной мозг). Эклампсия… …   Справочник по болезням

• АУРА — (от греч. aura веяние) ..1) проявление души и духа человека; в мистической литературе описывается как видимый лишь при сверхчувствительном восприятии сияющий овальный облик, окружающий все тело человека, в изобразительном искусстве нимб, ореол… …   Большой Энциклопедический словарь

ФГБНУ НЦПЗ. ‹‹Клинические лекции по душевным болезням››

КЛИНИЧЕСКИЕ ЛЕКЦИИ ПО ДУШЕВНЫМ БОЛЕЗНЯМ,

читанные В. Маньяном в больнице Святой Анны, записанные докторами Брианом, Легреном, Журниаком и Серьё и опубликованные в Париже в 1893 г.

ПЕРВАЯ ЧАСТЬ.

ЭПИЛЕПСИЯ: припадки, вертижи, ларвированная эпилепсия, бред. Юридическая ответственность больных. Лечение.

Первая лекция.

Вводные замечания. Аура.

Господа!

Сегодня мы продолжим рассмотрение импульсивных и других обусловленных болезнью действий душевнобольных. — Внимательное отношение к фактам показывает, что слепо доверяя теориям и классификациям, основанным на концепции мономаний, исходя из одного характера ведущего синдрома, мы неизбежно приходим к тому, что объединяем под одной диагностической рубрикой самые различные по своей природе заболевания.

Мы уже видели, что изолированные, вырванные из контекста болезни деяния душевнобольных, как бы тяжелы сами по себе ни были их последствия, недостаточны для исчерпывающей характеристики групп, в которых они наблюдаются. Действительно, если мы возьмем в качестве примера даже такой часто роковой для больного акт как суицид, то рассмотрение каждого отдельного случая показывает, насколько этот общий для разных состояний клинический феномен может быть различен в зависимости от того, является ли он следствием бредовых концепций меланхолика, галлюцинаций алкоголика или систематизированных идей хронического бредового больного — не говоря уже о больных эпилепсией, которые вовсе не укладываются в традиционные описания так называемых суицидоманов.

Правильнее изучать каждую болезненную форму в отдельности: поступая таким образом, мы с большей степенью достоверности определяем характер и особенности импульсивных и других продиктованных болезнью действий душевнобольных, встречающихся при психических заболеваниях.

Сегодня мы рассмотрим совокупность патологических актов душевнобольных при эпилепсии, стараясь держаться при этом границ клинического метода — единственно надежного фундамента любого теоретического построения в медицине.

Эпилепсия, ввиду неизбежно сопровождающих ее умственных расстройств, относится к душевным заболеванием, поднимающим наиболее жгучие проблемы судебно-психиатрической практики. Конечно, когда приступ случается у больного самым наглядным для окружающих образом, когда больной, не отдающий себе отчета в том, где он и что с ним происходит, совершает сразу же после припадка одно из тех правонарушений или преступлений, что заведомо лишены всякой связи с его предыдущим опытом, чья непредсказуемость, противоестественность, стремительность исполнения свидетельствуют об отсутствии при нем всякого сознательного волевого начала и делают несомненным его болезненную сущность и для самого неискушенного в таких делах наблюдателя, понятно, что в подобных обстоятельствах задача эксперта проста и ему не составит большого труда объяснить в суде суть происшедшего. Но так бывает далеко не всегда и, если эпилепсии свойственно быть шумной и бурной и привлекать к себе общее внимание во всех своих, часто далеко идущих, проявлениях, то она может быть и, напротив, беззвучной, действовать тихой сапой, в уединении, часто лишь в ночное время; она может являться на людях и среди бела дня, но в таком «гладком», «причесанном» виде, в таком невинном обрамлении, настолько безобидной для окружающих, что те вряд ли вообще заметят что-либо особенное; что же касается самого больного, то он, разумеется, и не подозревает, что охвачен в эту минуту приступом самой ужасной из всех существующих болезней. Таковы случаи, когда пароксизмы выражаются в состояниях помраченного сознания без предшествующих мышечных судорог, в абсансах, при которых моментальное отключение «я» оставляет автоматизмам психики полную свободу для их слепого волеизъявления. Эти автоматизмы, эти поступки больных, совершаемые без участия их сознания, вызываются к жизни обычно повторением или продолжением действий, хорошо известных больному и ставших у него машинальными, или оживлением имевших место в прошлом восприятий, их следов в памяти, запечатлевшихся в перцептивных центрах головного мозга. Эти последние делаются независимы от остального мозга благодаря эпилептическому импульсу, «пусковому разряду» английских авторов, который отъединяет их на время своего воздействия от высших центров полушарий мозга.

Импульсивные расстройства, наблюдающиеся при эпилепсии, имеют характер фатальной непреодолимости, которая по своей силе далеко превосходит потребность в пьянстве у дипсомана, стойкое и часто столь упорное влечение к самоубийству или нападению на окружающих у депрессивных больных с галлюцинациями и бредом или, говоря в общем виде, импульсивный ряд расстройств всех прочих больных с психическими заболеваниями. Они обладают сверх того ужасными, непостижимыми для окружающих особенностями: полным помрачением сознания при их совершении. Дипсоман пытается противиться влечению, борется с ним ценой возникновения депрессии и уступает только после сопротивления, эпилептик, в отличие от него, нападает и убивает неосознанно и только по миновании приступа узнает о тех подчас трагических сценах, главным действующим лицом которых он был незадолго до этого. Если он помнит о своих расстройствах, то оказывается, что он в этот раз действовал, находясь во власти не эпилептического помрачения сознания, а иного болезненного процесса, который, как мы увидим впоследствии, может протекать одновременно с эпилепсией у одного и того же больного. В случаях этого рода имеется сочетание двух различных заболеваний, идущих параллельно одно другому и обнаруживающих свойственную каждому симптоматику.

Вы знаете, что эпилепсия — это пароксизмально текущий невроз, характеризующийся повторяющимися состояниями с потерей сознания, приступами, которые могут проявляться в виде судорожных припадков, вертижей, абсансов или эпилептического психоза (ларвированная эпилепсия). Болезнь эта — преимущественно наследственная и довольно часто, что бы не говорили по этому поводу, со сходной передачей признаков. Среди ее причин — алкоголизм, помешательство отца или матери, кровное родство родителей. В некоторых случаях, при соответствующем предрасположении, в качестве способствующих ее выявлению причин приводили также эмоциональные потрясения, особенно — связанные с аффектом страха, но случаи такого рода — и это надо заявить со всей определенностью — весьма редки, хотя родственники больных склонны настаивать на значении подобных, случайных, причин в возникновении их болезни. Я видел лишь несколько примеров такого рода. У одной из больных первый приступ возник в 1871г, после неожиданного для нее орудийного выстрела: орудие стояло на уличной баррикаде, построенной рядом с дверью, за которой она пряталась. У другой Первый приступ произошел после того, как рядом с ней с высоты пятого этажа упал каменщик. У обеих приступы случались в последующем с большой частотой и с трудом поддавались лечебному воздействию, так как больной ничего не знает о происходящих с ним припадках, он иногда а течение многих лет пребывает в неведении относительно имеющегося у него страдания — до тех пор, пока оно не обнаружится в присутствии стороннего наблюдателя. Если к этому времени в его жизни произойдут какие-то из ряда вон выходящие события, то окружающие будут склонны связывать именно с ними и появление приступов, которые в действительности никак нельзя назвать для больного новыми.

Что происходит с больными непосредственно перед припадком? Последний может случиться совершенно неожиданным образом, но может и предваряться двумя очерченными рядами предвестников: одни коренятся в общем психическом состоянии больного, другие более интимно связаны с самим пароксизмом и являются внешним выражением неблагополучия той церебральной зоны, из которой в скором времени распространится эпилептический импульс. Это то, что мы называем аурой припадка.

Изменения настроения, предшествующие приступу, давно уже замечены теми, кто живет в тесном соседстве с эпилептиками. Больные делаются перед припадком подавленными, гневливыми, раздражительными, возбудимыми: малейшее противодействие им, самые незначительные трения вызывают с их стороны «ответные» оскорбления и насилие 4 иногда они впадают в состояние гнева и бешенства без всякой на то причины. Ближайшее окружение больного, предупрежденное этими сигналами, живет в ожидании припадка, избегает всяких конфликтов) любых споров с больным, удваивает меры предосторожности Вне стен психиатрических больниц подобные смены настроения чреваты физическими столкновениями и другими прискорбными последствиями. Больные, на вид наделенные ясным сознанием, действующие как бы под влиянием охватившего их гнева, часто в таких случаях признаются впоследствии ответственными за свои поступки и подлежащими суду наравне с прочими. Бывает также, хотя значительно реже, что больные перед приступом, напротив, делаются экспансивны, всем довольны, веселы и благожелательны. У одного из таких больных подобное повышение настроения, наступающее у него практически перед каждым приступом, сопровождалось матримониальными притязаниями самого комического рода: довольно некрасивый, он делался в это время чрезвычайно кокетлив, самонадеян, дерзок в своих ухаживаниях — что тем больше бросалось в глаза, что находилось в резком контрасте с его обычной скромностью, сдержанностью и даже робостью в обращении с женщинами.

Аура, еще более определенный и надежный предвестник приступа, обнаруживает редкое многообразие у разных больных, но у одного и того же больного отличается, напротив, удивительным постоянством. Ее проявления, локализация и длительность идентичны при каждом приступе: появление ауры регулярно оповещает о приближении нового припадка.

Этот специфичный для эпилепсии феномен, эта неврологическая манифестация приступа, заключается в расстройствах в двигательной или чувствительной области: как общего, так и местного свойства — или же в изменениях в интеллектуальной сфере: в соответствии с этим аура обозначается как моторная, сензитивная, сенсорная или интеллектуальная. У каждого из больных она, повторяю, имеет свой, отличный от других, вид, но постоянна у одного пациента. Это может быть ощущение воды, холода, дуновения ветра, общей дурноты, щекотки; один из больных сравнивал ее с болью, производимой дрелью, которую ему будто бы внедряют в желудок. Ее делят, как это давно уже сделал Delasiauve, на головную, глоточную, торакальную, абдоминальную и т. д. — в зависимости от органа, где она ощущается: в голове, шее, грудной клетке, брюшной полости или конечностях. Часть больных, предупрежденная таким образом о близости припадка, умеет предотвратить его: например, резко скручивая веревкой конечность, в которой появляется ауральное ощущение. Некоторым больным, как сообщает Tissot, удается даже полностью прекратить приступы — с помощью постоянно носимой перетяжки с ручкой: до тех пор, пока однажды они не дают застать себя врасплох, забыв или не успев вовремя вмешаться при появлении аурального ощущения.

Сензорная аура может быть зрительной, вкусовой, обонятельной, слуховой. Один военный, раненный в голову в мексиканской кампании, видел перед каждым приступом пляску окружающих его предметов — люди, деревья вокруг вырастали затем до гигантских размеров, на левой руке появлялось кровавое пятно, он видел глаза, неуклонно приближающиеся к нему и увеличивающиеся в объеме; они подступали все ближе и ближе, и в тот момент, когда он должен был погрузиться и утонуть в них, он падал и терял сознание. Другие жалуются на окружающий их красный или голубой туман, видят вокруг языки пламени. Один больной предупреждался о приступе вкусом крови во рту и, что примечательно, у его брата, также эпилептика, аура была точно такой же. Один ребенок начинал отплевываться, будто пытался очистить рот от лишних предметов — мать получала таким образом время, чтобы приготовиться, подстраховать его во время падения.

Некоторые больные затыкают себе нос, испытывают невыносимый запах вони; другие слышат шум в ушах, свист, звон колоколов, иногда — угрозы и оскорбления в свой адрес. Одна молодая особа слышала перед приступом голос отца, незадолго до того умершего. Другой среди разговора неожиданно вставал, прислушивался к чему-то, обращался к воображаемому противнику, бежал к двери и здесь падал. Каждый приступ у него предварялся одной и той же сценой, о которой он ничего потом не помнил; он все опрокидывал на своем пути и нападал на каждого, кто пытался воспрепятствовать ему в этом. Интеллектуальная аура обычно схожа с приятным или, напротив, тягостным воспоминанием о каком-то человеке или событии в прошлом.

Во всех случаях эпилептик включается дальше в приступ характерным для себя образом. Чаще всего он помнит о явлениях, предвещавших приступ, и сообщает о них как о галлюцинациях, но бывает и так, что он, как было только что сказано, ничего не помнит о предшествовавших приступу переживаниях: тогда предприпадочный бред обретает основное свойство бреда послеприступного — его бессознательный характер.

Иногда приступ не развивается и аура остается единственным пароксизмальным проявлением в течении всего заболевания. Это проливает свет на некоторые любопытные случаи стереотипных иллюзий и галлюцинаций, повторяющихся с неизменным постоянством у одного и того же пациента.

Изучение ауры, симптома-предвестника приступа, избирающего своим постоянным местом действия то двигательную область, то общую или местную чувствительность, то интеллектуальную сферу, чрезвычайно интересно с точки зрения патологической физиологии и может стать со временем источником ценных сведений о церебральной локализации функций. Один и тот же феномен, повторяющийся с удивительным постоянством, столь очерченный и изолированный, свидетельствует — для того, кто занимается топографией расстройств — о наличии каждый раз особой зоны, подвергающейся периодической патологической стимуляции. Эпилептические разряды могут поражать различные участки кортикального слоя мозга — точно так же, как это делает электрический импульс, направляемый рукой физиолога-экспериментатора. Я могу показать вам больного, чья история представляется мне, в этой связи, в высшей степени занимательной.

Н… Жозеф, поденный рабочий 35-ти лет, средних умственных способностей, умеющий читать и писать, пользующийся хорошим здоровьем, третий по счету ребенок в многодетной семье. Трое его братьев умерли в раннем возрасте от разных причин, но не от нервных болезней; четыре сестры и два брата здоровы и физически хорошо развиты; отец и мать также Здоровы и еще работают. Такова была предыстория больного, когда в первые дни февраля 1862г его ударила копытом лошадь в область задней поверхности левой пятки. В течение всего марта он неоднократно испытывал ощущение местного холода, которое начиналось в области свежего рубца, поднималось к голени и осложнялось здесь местной мышечной судорогой. Эти непродолжительные явления не привлекали к себе внимания Н…, но в апреле того же года чувство холода, которое он сам сравнивает с ощущением прохладной воды, скользящей между кожей и мышцами, поднялось от пятки к икре, сопровождаясь в этот раз особенно сильной судорогой икряных мышц и их подергиваниями — эти явления распространились далее на бедро и руку той же стороны, затем больной потерял сознание, упал, прикусил язык и утерял мочу Через некоторое время он встал с чувством общей разбитости и отупения, ничего не помнил о происшедшем после падения и сильно удивился, когда ему рассказали о судорожном приступе.

4 мая возник второй припадок с потерей сознания. Начиная с этого времени развернутые приступы с потерей сознания или частичные, охватывающие одну или две левые конечности, стали случаться у него с переменной частотой, в среднем — раз в 2—3 недели. Больной узнавал о предстоящем приступе за 24 или даже 48 часов до него: благодаря ауре с ощущением холодной воды, исходящим из рубца на пятке. Непосредственно перед приступом оно сменялось спазмами и судорогами в мышцах голени и бедра — больной начинал тогда быстро ходить или бегать, ударял ногой о землю или с силон сжимал или стягивал ее: это позволяло ему иногда приостановить восхождение судорог к руке, шее и лицу; в противном случае он вынужден был стать и падал, а судороги принимали общий характер: наступали потеря сознания, прикусывание языка, непроизвольное мочеиспускание. После припадка он вставал отупелый и очень слабый. Порой, когда он, с помощью бега или ходьбы, пытается овладеть ходом припадка, его левая нога, находящаяся в состоянии тонического сокращения, неожиданно, как пружина, выбрасывается вперед и увлекает его за собою. Бывает и так, что судороги генерализуются, не вовлекая в процесс сознание и в таких случаях начальным феноменом является та же аура, начинающаяся с ощущения в левой пятке, за ней следуют сведение мышц левой голени, бедра и руки, подергивания в них, потом чувство спазма в горле, тягостное стеснение дыхания — наконец, правые конечности также охватываются тоническими и клоническими судорогами, но приступ проходит в этот раз без потери сознания. Такой пароксизм можно соотнести со спинальными припадками, которые вызывают у животных с полным сечением спинного мозга, действуя на них эпилептогенными средствами.

Через два года после начала приступов у этого больного один из врачей применил у него (без успеха) прижигание рубца на пятке: припадки продолжались с той же частотой и теми же особенностями.

Со 2 октября 1873г Н… начал прилежно посещать бесплатные консультации при больнице Св. Анны, где я в течение двух лет назначал ему 5-6, затем 8г бромида калия ежедневно. Под влиянием этого лечения наступило улучшение: развернутые припадки с потерей сознания стали редки, но абортивные продолжались с прежней регулярностью. В 1875г к бромиду калия был добавлен бромид натрия: больной принимал теперь до Юг смеси обоих лекарств в день. Было достигнуто некоторое дальнейшее улучшение, но приступы окончательно не прошли: последний большой припадок с потерей сознания относится к минувшему сентябрю, месяц назад произошел развернутый судорожный приступ без потери сознания. Что же касается исходящей из левой пятки ауры, то она, в сопровождении судорог мышц икры или без них, случается еще достаточно часто.

Рубец расположен в наружно-верхнем квадранте задней поверхности левой пятки и покрывает снаружи небольшой костный выступ, исходящий из пяточной кости. Кожа на уровне рубца и в окружности, равной двухфранковой монете, обнаруживает легкую гиперестезию: прикосновение, укол, щекотание ощущаются здесь с большей живостью, чем в других участках, и то же — в отношении тепла и холода; чувствительность повышена, но не извращена. Несмотря на гиперестезию, можно массировать рубец, давить на него с достаточной силой, не вызывая заметной боли и не провоцируя ни ощущения ауры, ни мышечных судорог.

Ввиду недостаточности лекарственного лечения, давшего лишь относительное улучшение, необходимо, на мой взгляд, прибегнуть к хирургическому вмешательству; по-видимому, имеются показания к невротомии: учитывая как отсутствие изначального предрасположения к эпилепсии, так и постоянство периферической ауры как предвестника всех видов приступа: локальных и генерализованных и последних — как с потерей сознания, так и без нее.

В нашем отделении находится больная, которая сообщает о сензорной ауре, связанной с органом слуха, сейчас вы ее увидите. Я попрошу вас сохранить в памяти это наблюдение — до того времени, когда мы будем разбирать с вами психические расстройства, возникающие как следствие приступов.

J… Анетт, домохозяйка 35-ти лет, поступила в отделение 20 января в связи с маниакальным приступом: она была многоречива, произносила бессвязные монологи, издавала нечленораздельные звуки, выглядела галлюцинирующей, испытывала страхи — было совершенно невозможно привлечь ее внимание.

22-ого, при утреннем обходе, она была уже спокойна, здраво отвечала на вопросы, но ничего не помнила о случившемся и была крайне удивлена тем, что оказалась в больнице. Она рассказала, что уже в течение длительного времени с ней случаются нервные припадки, сопровождающиеся потерей сознания: ей говорили, что в таких состояниях она падает наземь и бьется в судорогах. Ей также неоднократно приходилось, убирая утром постель, находить ее мокрой. Она знает, что два года назад, после случившегося с ней приступа, она очнулась возле торговки фруктами, которой опрокинула лотки с товаром. В другой раз, пять месяцев назад, она была в обувной лавке, положила там кошелек у кассы, затем собрала в кучу все, что было разложено на прилавке. Все это ей рассказали другие: она ничего о случившемся не помнила. На правой руке у нее рубец после ожога, происхождение которого она объяснить не может. Приступы у нее часто ночные, иногда она их за час предчувствует: у нее возникает воспоминание о жизни в семье родителей, шум в голове и, непосредственно перед припадком, голос отца, зовущий ее к себе. Эти продромы предвещают развитие приступа, и благодаря им опекающие ее лица, при наличии некоторой наблюдательности, могли бы избежать новых эксцессов в будущем — принимая необходимые меры предосторожности.

В этом случае интересны два момента: во-первых, сензорная аура, проявляющаяся вполне определенными слуховыми галлюцинациями, и во-вторых, особое психическое состояние, наступающее сразу после приступа. Иногда Анетт видит «туман», проходящий перед ее глазами: в таких случаях состояние ее сразу после этого улучшается, приступ ограничивается одной аурой, заканчивающейся голосом ее отца, а судорожный припадок при этом не развивается.

Интеллектуальная аура — феномен достаточно редкий; при нем в памяти больного возникает воспоминание о каком-то факте прошлого, обычно важном для него, о событиях детства, любимом человеке, часто к этому времени умершем.

Каков бы ни был характер ауры, за ней обычно следует приступ: судорожный припадок, вертиж, абсанс или эпилептический бред, о котором мы говорили выше и который является выражением ларвированной формы эпилепсии.

Лечение детской эпилепсии, Израиль

Эпилепсия – это неврологическое заболевание головного мозга, которое сопровождается спонтанными вспышками беспорядочной электрической активности. Одним из основных симптомов заболевания является наличие эпилептических припадков.  

Эпилепсия — сложное заболевание. Оно имеет множество клинических форм, что затрудняет диагностику.  При истинной детской эпилепсии лечение очень длительное.  При судорожном синдроме выявляется причина приступов, и после ее устранения ребенок полностью выздоравливает. При фебрильных судорогах (т.е. при судорожных приступах, возникающих на фоне резкого подъема температуры тела) лечение не назначается.

[SLIDER=1661]

Типичная судорожная форма эпилепсии характеризуется периодической потерей сознания, конвульсиями (ритмичными сокращениями мышц всего тела или частей тела), временной остановкой дыхания, непроизвольным мочеиспусканием, сильным напряжением мышц, вытягиванием ног, закатыванием глаз, резким поворотом головы.

Бывают формы эпилепсии, сопровождающиеся совершенно другими симптомами. В таких случаях родители, как правило, поздно обращаются к специалистам с подозрением на это серьезное заболевание.

При абсансной эпилепсии ребенок не падает, у него нет судорог при наступлении приступа. Он внезапно замирает и перестает реагировать на любые раздражители. У ребенка в такие моменты пристальный, но отсутствующий взгляд, глаза сфокусированы в одной точке. Когда приступ заканчивается, ребенок не помнит, что с ним было и продолжает свою привычную деятельность.

Абсансная эпилепсия начинается в возрасте 6-7 лет. По мере взросления приступы могут стать реже и постепенно пройти вовсе. Но бывают случаи, когда данная разновидность эпилепсии не проходит, а перетекает в другую форму.

Помимо этого, у детей бывают атонические приступы, которые не похожи на эпилептические припадки, однако это тоже считается разновидностью эпилепсии. В моменты приступов у детей наступает резкая потеря сознания и сильное снижение тонуса всех мышц. Эти приступы очень похожи на обмороки.

Другая, не менее серьезная форма эпилепсии, — детский спазм (синдром Веста). Приступы характеризуются непроизвольным прижатием рук к груди, выпрямлением ног,  наклоном головы  или всего тела вперед. Иногда спазмы захватывают только мышцы шеи, при этом ребенок бессознательно кивает головой. Детский спазм проявляется в возрасте от 2 до 3, иногда до 4 лет. Затем он либо полностью исчезает, либо переходит в другую форму эпилепсии.

При всех описанных формах эпилепсии ребенка нужно как можно скорее показать врачу, поскольку существует опасность развития более тяжелых форм заболевания, а также сопутствующих психических расстройств и других заболеваний.

предвестников или причин эпилепсии?

Neurosci Lett. Авторская рукопись; доступно в PMC 2012, 27 июня.

Опубликовано в окончательной редакции как:

PMCID: PMC3124147

NIHMSID: NIHMS285730

, MD, ¹ , MD PhD, ² and, PhD ³

J Staley

¹ Отделение неврологии, Массачусетская больница общего профиля, 55 Fruit St, WAC 708-D, Boston, MA 02114

Andrew White

² Отделения педиатрии и неврологии Медицинской школы Университета Колорадо Медицинский кампус, Денвер, Колорадо 80262

F Эдвард Дудек

³ Департамент физиологии Медицинской школы Университета Юты, 420 Chipeta Way, Suite 1700, Солт-Лейк-Сити, UT 84108-1256, США

¹ Отделение неврологии, Массачусетская больница общего профиля, 55 Fruit St, WAC 708-D, Бостон, Массачусетс 02114

² Отделения педиатрии и неврологии Медицинского факультета Колорадского университета Медицинские науки ces Campus, Денвер, Колорадо 80262

³ Департамент физиологии, Медицинский факультет Университета Юты, 420 Chipeta Way, Suite 1700, Солт-Лейк-Сити, UT 84108-1256, США

Окончательная отредактированная версия этой статьи издателем — доступны на Neurosci Lett См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Межпозвоночные спайки — это короткие пароксизмальные электрографические разряды, наблюдаемые между спонтанными рецидивирующими припадками у больных эпилепсией. Взаимосвязь между межприступными спайками и припадками, определяющими приобретенную эпилепсию, обсуждается на протяжении десятилетий. Недавние исследования с использованием длительных непрерывных электрографических записей из гиппокампа и коры головного мозга у крыс с каинат-индуцированной эпилепсией показывают, что электрографические спайки с формой волны, подобной интерктальным спайкам, предшествуют возникновению первого спонтанного эпилептического припадка.Эти данные повышают вероятность того, что спайки могут служить суррогатным маркером продолжающегося хронического эпилептогенеза. Кроме того, электрографические спайки могут действительно способствовать развитию и поддержанию эпилептического состояния (т.е.повышению вероятности спонтанных рецидивирующих приступов). Корреляционные доказательства такой причинной связи недавно были также получены в модели эпилептогенеза in vitro с использованием органотипических срезов гиппокампа. Для проверки причинно-следственной связи в конечном итоге потребуются селективные лекарства от спайков.Хотя таких агентов в настоящее время не существует, этот новый препарат поддается скринингу с умеренной пропускной способностью, что должно ускорить их открытие. Агенты против спайков также могут быть полезны для облегчения когнитивных дисфункций, связанных с эпилепсией, чему может способствовать всплеск активности.

Введение

Название этой статьи, вероятно, вызовет некоторые вопросы. Межприступные спайки — это короткие пароксизмальные разряды длительностью <250 мс, которые можно наблюдать на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) кожи головы или коры головного мозга.Эти электрографические всплески возникают из-за синхронной активации нейронов в подлежащей коре [31] и могут влиять на распределенные корковые сети [16], временно препятствуя познанию [19]. Но как насчет слова «интерктальный» в названии? Интерктальный означает «между припадками», поэтому «межприступные спайки» относятся к электрографическим спайкам, которые возникают между припадками. Эпилептогенез — это процесс, при котором мозг становится склонным к спонтанным припадкам. К тому времени, когда возникают приступы, эпилептогенез, казалось бы, закончился.Таким образом, к тому времени, когда появляются межприступные спайки, разве не закончилась возможность вмешиваться в эпилептогенез?

Есть два важных подхода к ответу на этот вопрос. Первый подробно описан в сопроводительной статье Dudek et al., Описывающей эпилептогенез как непрерывно прогрессирующий процесс, который не прекращается и даже не уменьшается после первого спонтанного припадка [13]. Прогрессирование височной эпилепсии было заподозрено на основании обоих клинических критериев, таких как учащение приступов и, соответственно, более слабый ответ на противосудорожную терапию [23], а также прогрессирующая потеря объема серого вещества, очевидная при серийном сканировании МРТ [4; 5]. Эпилептогенез трудно изучать на людях из-за неоднородности эпилептогенных повреждений, латентного периода от месяцев до десятилетий [1] и потенциально мешающих эффектов противосудорожного лечения после первых спонтанных припадков. Противосудорожные препараты имеют плохую репутацию в качестве противоэпилептогенных средств [32], поэтому нельзя ожидать, что противосудорожное лечение изменит естественное течение эпилепсии; Тем не менее, противосудорожная терапия часто изменяет вероятность приступов и тем самым влияет на показатели тяжести эпилепсии.Модели эпилептогенеза на животных преодолевают многие из этих трудностей и дают картину эпилептогенеза как процесса, который начинается во время травмы и прогрессирует по степени тяжести после того, как возникают первые спонтанные припадки [35]. В этом контексте после первого припадка может быть полезно противоэпилептогенное лечение, чтобы предотвратить обострение эпилепсии.

Второй способ рассмотреть полезность лечения межприступных спайков как противоэпилептогенной мишени — это спросить, всегда ли термин «межприступный» подходит для описания электрографических спайков. Терминология возникла из клинической картины направления в лаборатории ЭЭГ: пациенты, у которых предположительно был приступ, обычно направляются в лабораторию ЭЭГ, а наличие спайков часто связано с эпилепсией; однако пациентов без судорог редко обследуют на предмет наличия электрографических спайков [36]. Почему бы нам не искать спайки у пациентов с черепно-мозговой травмой до начала спонтанных припадков?

Исследования на людях электрографических предшественников посттравматической эпилепсии

Во времена бумажных записей ЭЭГ длительные записи были редкостью, а подсчет спайков был героической задачей, выполняемой вручную без использования компьютеризированных алгоритмов анализа сигналов и обнаружения, доступных сегодня.Таким образом, большинство ранних исследований посттравматической эпилепсии объединяли спайки и замедление вместе и спрашивали, предсказывает ли какая-либо аномалия ЭЭГ посттравматическую эпилепсию. Ранние сообщения предполагали, что ЭЭГ имеет прогностическую ценность [25]. Тем не менее, похоронный звон для предсказания эпилепсии с помощью ЭЭГ был озвучен во влиятельной статье, опубликованной в 1975 году Дженнеттом и ван де Санде [18]. Это было краткое ретроспективное исследование рутинных записей ЭЭГ в популяции из 722 пациентов, у которых частота посттравматической эпилепсии составляла 43%.В этом кратком отчете не уточняется, просматривали ли авторы записи ЭЭГ или (как указано для контрольной группы) или только отчеты ЭЭГ. Авторы объединили аномалии ЭЭГ любого рода вместе и обнаружили, что «любые аномалии ЭЭГ» (очаговые или диффузные, эпилептиформные или нет) не могут служить предиктором посттравматической эпилепсии. Природа аномальных паттернов ЭЭГ, частота различных аномалий и корреляция отдельных аномалий ЭЭГ с более поздней эпилепсией в отчете не описывались.Тем не менее, авторы признали, что более продолжительные исследования и более подробный анализ могли быть полезными, и что в более ранних исследованиях наличие интериктальных спайков, по-видимому, было более специфическим маркером будущей эпилепсии [9]. Из этого широко цитируемого исследования был сделан вывод, что ЭЭГ не имеет прогностической ценности для посттравматической эпилепсии, и исследования были прекращены. В современную эпоху цифровой ЭЭГ, многодневных записей и алгоритмов автоматического обнаружения спайков может показаться, что предсказательная ценность интериктальных спайков может быть решена более убедительно, чем это было возможно во времена Дженнет и ван де Санде [18] .

Экспериментальные исследования электрографических предшественников хронической эпилепсии

Ограничения исследования Jennett и van de Sande включают использование неспецифических предикторов (т. Е. Любых аномалий ЭЭГ), короткие образцы ЭЭГ, которые могут пропустить редкую эпилептиформную активность, и относительно короткое последующее период роста в популяции пациентов, у которых не развивалась эпилепсия (т. е. недостаточное время, чтобы однозначно установить, что у этих пациентов не развилась впоследствии эпилепсия). Такие недостатки, как неполное последующее наблюдение, трудно и дорого лечить клинически, но их можно легко устранить в экспериментальных парадигмах, в которых эпилептогенез ускорен, что увеличивает возможность интенсивного мониторинга и анализа ЭЭГ. Мы недавно охарактеризовали эпилептогенез у крыс после повреждения низкими и высокими дозами каиновой кислоты, используя непрерывный радиотелеметрический электрографический мониторинг в течение 3 месяцев после индуцированного каинатом эпилептического статуса с автоматическим обнаружением спайков и припадков, чтобы охарактеризовать начало эпилептиформной активности как функцию времени [ 34]. Ключевым открытием в этом долгосрочном мониторинговом исследовании стало появление «интериктальных» спайков перед спонтанной судорожной активностью и). Количественная оценка спайковой активности позволила предсказать развитие последующей эпилепсии.Эти предикторы включали количество всплесков активности в течение периодов не менее 24 часов и развитие кластеров всплесков (эпохи регулярных всплесков с частотой 0,15–0,6 Гц, которые длились от минут до часов). Поскольку крысы получали либо высокие, либо низкие дозы каината, и ни у одной из крыс в группе с низкой дозой не развивалась эпилепсия после эпилептического статуса, другими мощными предикторами эпилепсии в этом исследовании были доза каината и продолжительность эпилептического статуса. Таким образом, эти данные, касающиеся предикторов эпилепсии на ЭЭГ, нуждаются в проверке в дополнительных проспективных исследованиях с использованием других моделей приступов и более широкого распространения эпилептогенных повреждений.

Динамика электрографических спайков и припадков у крыс после судорожного эпилептического статуса, вызванного каинатом [34]. Время, указанное на рисунке, представляет собой диапазон продолжительности каждого интервала. Верхняя временная шкала описывает наблюдения всплесков. Высокочастотные эпилептиформные разряды (HFED) (т. Е. Всплески) произошли вскоре после эпилептического статуса; впоследствии частота спайков постепенно уменьшалась (низкочастотные эпилептиформные разряды, LFED). Отдельные шипы и скопления шипов сохранялись на протяжении всей жизни животного.Нижняя временная шкала описывает динамику приступов. Судорожные припадки появились во время лечения каинатом, а затем исчезли в течение 24 часов (нижняя временная шкала). После перерыва без приступов припадки возникли снова, но первоначально с низкой частотой. Судорожная активность увеличивалась медленно, а затем увеличивалась быстрее, после чего она часто начинала выходить на плато. У всех крыс с судорожным эпилептическим статусом (n = 9) скопления спайков возникали до окончания периода без припадков.Фазу перехода определяли как время от первого приема каината до 10 приступов, наблюдаемых в день в течение 2 дней подряд.

Динамика спайков и спонтанных рецидивирующих припадков после каинат-индуцированного эпилептического статуса. (А) Частота межприступных спазмов и судорог после лечения каинатом. Данные представлены как средние нормализованные частоты спайков или припадков в зависимости от времени, прошедшего после лечения каинатом, которое было нормализовано по времени максимальной частоты припадков.Данные были нормализованы, чтобы проиллюстрировать, что частота межприступных спайков была высокой и увеличивалась до того, как частота приступов начала увеличиваться, и увеличение частоты припадков по сравнению с частотой припадков не зависело от динамики частоты припадков. (B) Количество всплесков ЭЭГ в день и процент времени, проведенного в припадках, нанесены на этот рисунок для крыс с латентным периодом не менее 2 недель. Данные для каждой крысы показаны разным цветом. Закрашенные кружки показывают время приступа (левая ось Y), а белые кружки показывают количество всплесков в день (правая ось Y).У шести из семи крыс быстрое увеличение спайков предшествовало аналогичному увеличению времени приступа. Перепечатано с разрешения ссылки 34.

Прогностическая полезность интериктальных спайков была недавно протестирована на модели фебрильных припадков [12] с использованием периодической видеозаписи ЭЭГ и ручного обнаружения спайков и припадков. Важно отметить, что результаты включали развитие спайков перед приступами у всех животных, которые стали эпилептическими, подтверждая идею о том, что спайки развиваются до спонтанных припадков на животных моделях эпилептогенеза.Однако спайки развивались и у крыс, у которых судороги никогда не определялись; авторы предполагают, что это могло быть следствием неспособности идентифицировать спонтанные припадки у этих крыс. Периодическая регистрация ЭЭГ в сочетании с ручной идентификацией спайков и припадков часто является наиболее осуществимым экспериментальным методом, но этот подход делает припадки более вероятными при исследованиях эпилептогенеза.

По сравнению с эпилепсией человека, модели эпилептогенеза на животных значительно сокращают время до развития трудноизлечимой эпилепсии.Однако, как показывает опыт фебрильных судорог, даже период в месяцы представляет собой существенную проблему выполнимости из-за количества электрографических данных, которые необходимо записывать и анализировать. Сообщалось о судорожной активности в органотипических срезах головного мозга гиппокампа после нескольких недель культивирования [21]. Недавно мы охарактеризовали эту судорожную активность и обнаружили, что органотипические срезы головного мозга гиппокампа грызунов представляют собой надежную модель эпилептогенеза с существенно сжатым временным ходом [14] по сравнению с моделями эпилепсии in vivo.Эта модель in vitro явно не имеет гематоэнцефалического барьера или иммунной системы, однако эпилептиформная активность в культурах срезов демонстрирует тот же временной паттерн «всплесков перед началом первого спонтанного припадка», наблюдаемый in vivo. Интериктальные спайки развиваются через 7–10 дней культивирования, за ними следуют судороги позже на второй неделе и эпизоды эпилептического статуса в течение третьей недели культивирования; и к 4-6 неделям культивирования срезы демонстрировали короткие регулярные выделения, которые напоминали периодические латерализованные эпилептиформные разряды, наблюдаемые при тяжелых формах эпилепсии человека, таких как парциальная эпилепсия континуума [3].Судорожная активность, но не интерктальные всплески в этом препарате, реагирует на противосудорожные препараты, такие как фенитоин, в клинически значимых концентрациях. Этот препарат является дополнительным доказательством раннего появления спайков во время эпилептогенеза. Органотипические срезы представляют собой управляемую модель для изучения патофизиологической роли спайков в эпилептогенезе и для разработки методов лечения, направленных на предотвращение спайков.

Какова роль спайков в эпилептогенезе?

Антиспайковая терапия будет полезна только в том случае, если спайки являются важным компонентом патогенеза эпилепсии [29]. Взаимосвязь спайков и эпилепсии давно признана и составляет основу диагностического использования электроэнцефалограммы. Исследования височной эпилепсии [24] и хирургии судорог [7; 20; 22] подтверждают прогностическое значение спайков и частоты спайков при эпилепсии человека. Такие корреляции предполагают, что спайки могут влиять на естественное течение эпилепсии. Экспериментальные исследования показывают, что в некоторых системах развития шипы необходимы, чтобы направлять отрастание аксонов [6]. Мы предположили, что после потери интернейронов последующего растормаживания достаточно, чтобы вызвать спайки, и эти спайки могут приводить к образованию новых отрастающих терминалей аксонов, чтобы формировать повторяющиеся возбуждающие связи с др. Нейронами в той же сети [28].Этот процесс, повторение развивающей темы «огонь вместе, соединяем вместе», может создать эпилептический очаг, который впоследствии инициирует спонтанные припадки. Однако также было высказано предположение, что патофизиологическая роль интериктальных спайков заключается просто в временном снижении вероятности других эпилептиформных разрядов [11]. Хотя мы согласны с идеей, что спайки вызывают временную рефрактерность в эпилептической сети [27; 30], синхронная синаптическая активация и деполяризация мембраны, которые происходят во время спайков, также удовлетворяют требованиям для индукции долгосрочного увеличения силы нейронов в эпилептический очаг [2], процесс, который должен увеличить вероятность припадков.

Терапевтические возможности противостояния спайкам

Селективное подавление межприступной спайковой активности могло бы стать «кислотным тестом» гипотезы о том, что межприступные спайки являются важным компонентом эпилептогенеза. В настоящее время такой терапии не существует, и показано, что только бензодиазепиновые препараты подавляют спайковую активность [10; 26]. Модели интериктальных спайков in vitro, такие как препарат расторможенных острых срезов CA3 [33], обеспечивают потенциально быстрый скрининг.Мы обнаружили несовершенные фармакологические корреляции между синаптической физиологией препарата острых срезов in vitro [2] и моделями эпилепсии in vivo [17], хотя они могут отражать реальные различия в синаптической пластичности in vitro по сравнению с in vivo [8]. В настоящее время мы изучаем возможность использования препарата органотипических срезов в качестве платформы для скрининга антиспайковых и противоэпилептогенных агентов, используя более реалистичные, но трудоемкие модели хронической эпилепсии in vivo в качестве второго этапа скрининга.Спайки влияют на широко распространенные корковые сети, и накапливаются доказательства того, что спайки мешают нормальному познанию [15; 19]. Таким образом, независимо от эффектов на эпилептогенез, противоспайковые агенты могут быть полезны для снижения когнитивной коморбидности при эпилепсии, вызванной интериктальной активностью.

Резюме и выводы

Межприступные спайки были обнаружены до спонтанных припадков в экспериментальном эпилептогенезе. Хотя исследования, проводившиеся во времена записи ЭЭГ с помощью пера и чернил, не обнаружили надежной прогностической взаимосвязи между спайками и развитием эпилепсии, этот вопрос, несомненно, необходимо переосмыслить, используя более длинные образцы, современные цифровые записи и вычислительную технологию обнаружения спайков. Интериктальные спайки могут играть важную роль в патогенезе эпилепсии и могут оказаться ценными биомаркерами этого заболевания. Возможно даже, что будущие клинические усилия будут направлены на раннее обнаружение и подавление спайков, чтобы изменить эпилептогенез.

Сноски

Заявление издателя: Это PDF-файл неотредактированной рукописи, принятой к публикации. В качестве услуги для наших клиентов мы предоставляем эту раннюю версию рукописи.Рукопись будет подвергнута копирайтингу, верстке и проверке полученного доказательства, прежде чем она будет опубликована в окончательной форме для цитирования. Обратите внимание, что во время производственного процесса могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержание, и все юридические оговорки, относящиеся к журналу, имеют отношение.

Справочный лист

1. Аннегерс Дж. Ф., Хаузер В. А., Коан С. П., Рокка В. А.. Популяционное исследование судорог после черепно-мозговой травмы. N Engl J Med. 1998. 338: 20–24. [PubMed] [Google Scholar] 2.Bains JS, Longacher JM, Staley KJ. Взаимные взаимодействия между активностью сети CA3 и силой повторяющихся коллатеральных синапсов. Nat Neurosci. 1999; 2: 720–726. [PubMed] [Google Scholar] 3. Байкан Б., Кинай Д., Гокйигит А., Гурсес С. Периодические латерализованные эпилептиформные разряды: связь с припадками. Захват. 2000; 9: 402–406. [PubMed] [Google Scholar] 4. Bernhardt BC, Worsley KJ, Kim H, Evans AC, Bernasconi A, Bernasconi N. Продольный и поперечный анализ атрофии при фармакорезистентной височной эпилепсии.Неврология. 2009. 72: 1747–1754. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 5. Бонилья Л., Рорден С., Аппенцеллер С., Коан А.С., Сендес Ф., Ли Л.М. Атрофия серого вещества, связанная с длительностью височной эпилепсии. Нейроизображение. 2006. 32: 1070–1079. [PubMed] [Google Scholar] 6. Кармайкл СТ, Чесселе М.Ф. Синхронная нейрональная активность является сигналом для прорастания аксонов после кортикальных повреждений у взрослых. J Neurosci. 2002; 22: 6062–6070. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7. Cascino GD, Kelly PJ, Sharbrough FW, Hulihan JF, Hirschorn KA, Trenerry MR.Долгосрочное наблюдение за стереотаксической эрозионэктомией при парциальной эпилепсии: прогностические факторы и результаты электроэнцефалографии. Эпилепсия. 1992; 33: 639–644. [PubMed] [Google Scholar] 8. Клем Р.Л., Селикель Т., Барт А.Л. Постоянный опыт in vivo запускает синаптическую метапластичность в неокортексе. Наука. 2008. 319: 101–104. [PubMed] [Google Scholar] 9. Courjon JA. Поздние последствия травмы головы. В: Walker AE, Caveness WF, Critchley M, редакторы. Посттравматическая эпилептия в электроклинической практике. Чарльз С.Томас; Springfield: 1969. С. 215–227. [Google Scholar] 10. Далин М., Кнутссон Э., Амарк П., Нергард А. Снижение эпилептиформной активности в ответ на низкие дозы клоназепама у детей с эпилепсией: рандомизированное двойное слепое исследование. Эпилепсия. 2000. 41: 308–315. [PubMed] [Google Scholar] 11. de CM, Avanzini G. Межприступные спайки в фокальном эпилептогенезе. Prog Neurobiol. 2001; 63: 541–567. [PubMed] [Google Scholar] 12. Дуб СМ, Равицца Т., Хамамура М, Чжа К., Кибо А., Фок К., Андрес А.Л., Налчоглу О, Обенаус А., Веццани А., Барам Т.З.Эпилептогенез, спровоцированный длительными экспериментальными фебрильными припадками: механизмы и биомаркеры. J Neurosci. 2010; 30: 7484–7494. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 13. Дудек Ф.Е., Стейли К.Дж. Ранние маркеры эпилептогенеза после травмы: значение для терапии. 2010; (Это) [Google Scholar] 14. Дирфьельд-Йонсен Я., Бердичевский Я., Сверч В., Саболек Х., Стейли К.Дж. Межприступные спайки предшествуют иктальным разрядам в модели эпилептогенеза органотипической культуры срезов гиппокампа. J Clin Neurophysiol.2010 в печати. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15. Галанопулу А.С., Моше С.Л. Эпилептическая гипотеза: аргументы, связанные с развитием, основанные на моделях животных. Эпилепсия. 2009; 50 (Дополнение 7): 37–42. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Hellier JL, White A, Williams PA, Edward DF, Staley KJ. Долгосрочные изменения эпилептиформной активности, опосредованные рецептором NMDA, при экспериментальной хронической эпилепсии. Нейрофармакология. 2009; 56: 414–421. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 18.Jennett B, Van De Sande J. Прогнозирование ЭЭГ посттравматической эпилепсии. Эпилепсия. 1975. 16: 251–256. [PubMed] [Google Scholar] 19. Клин Дж. К., Скотт Р. К., Холмс Г. Л., Ленк-Сантини П. П.. Межприступные спайки гиппокампа нарушают когнитивные функции у крыс. Энн Нейрол. 2010. 67: 250–257. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 20. Krendl R, Lurger S, Baumgartner C. Абсолютная частота спайков предсказывает хирургический результат при TLE с односторонней атрофией гиппокампа. Неврология. 2008; 71: 413–418. [PubMed] [Google Scholar] 21. МакБейн С.Дж., Боден П., Хилл Р.Г.Срезы гиппокампа крысы «in vitro» проявляют спонтанную эпилептиформную активность после длительного органотипического культивирования. J Neurosci Methods. 1989; 27: 35–49. [PubMed] [Google Scholar] 22. Миллер Дж. В., Готман Дж. Значение интериктальных спайков при височной эпилепсии: следует ли их считать? Неврология. 2008. 71: 392–393. [PubMed] [Google Scholar] 23. Питканен А, Сутула Т.П. Эпилепсия — прогрессирующее заболевание? Перспективы новых терапевтических подходов при височной эпилепсии. Lancet Neurol. 2002; 1: 173–181. [PubMed] [Google Scholar] 24.Rosati A, Aghakhani Y, Bernasconi A, Olivier A, Andermann F, Gotman J, Dubeau F. Тяжелая височная эпилепсия с редкими спайками менее серьезна, чем с частыми спайками. Неврология. 2003. 60: 1290–1295. [PubMed] [Google Scholar] 25. Roseman E, Woodhall B. Res Publs Ass Res nervment Dis. 1946; 25: 200–219. [Google Scholar] 26. Шариф МК, Сандер Дж.В., Шорвон С.Д. Влияние перорального флумазенила на интериктальную эпилептическую активность: результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. Epilepsy Res. 1993; 15: 53–60.[PubMed] [Google Scholar] 27. Стейли К.Дж., Бейнс Дж.С., Йи А., Хеллиер Дж., Лонгачер Дж. М.. Статистическая модель, связывающая вероятность всплеска CA3 с восстановлением после всплеск-индуцированной депрессии в повторяющихся коллатеральных синапсах. J Neurophysiol. 2001; 86: 2736–2747. [PubMed] [Google Scholar] 28. Стейли К.Дж., Дудек ИП. Роль интериктальных спайков в эпилептогенезе. Невролог. 2005. 11: 272–276. [PubMed] [Google Scholar] 30. Стейли К.Дж., Лонгахер М., Бейнс Дж.С. Пресинаптическая модуляция сетевой активности CA3. Nat Neurosci. 1998; 1: 201–209.[PubMed] [Google Scholar] 31. Тао Дж. Х, Болдуин М., Хос-Эберсол С., Эберсол Дж. С.. Корковые субстраты эпилептиформных разрядов ЭЭГ кожи головы. J Clin Neurophysiol. 2007; 24: 96–100. [PubMed] [Google Scholar] 32. Темкин Н.Р. Профилактика и лечение посттравматических припадков: человеческий опыт. Эпилепсия. 2009; 50 (Приложение 2): 10–13. [PubMed] [Google Scholar] 33. Трауб Р. Д., Майлз Р. Нейронные сети гиппокампа. Издательство Кембриджского университета; Нью-Йорк: 1991. [Google Scholar] 34. Уайт А., Уильямс П.А., Хеллиер Дж. Л., Кларк С., Эдвард Д. Ф., Стейли К. Дж..Пиковая активность ЭЭГ предшествует эпилепсии после индуцированного каинатом эпилептического статуса. Эпилепсия. 2009 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 35. Уильямс ПА, Уайт А.М., Кларк С., Ферраро Диджей, Сверч В., Стейли К.Дж., Дудек Ф.Е. Развитие спонтанных рецидивирующих приступов после каинат-индуцированного эпилептического статуса. J Neurosci. 2009. 29: 2103–2112. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 36. Зивин Л., Марсан К.А. Частота и прогностическое значение «эпилептиформной» активности в ЭЭГ у лиц, не страдающих эпилепсией.Мозг. 1968; 91: 751–778. [PubMed] [Google Scholar]

межпозвоночных спайков: предвестники или причины эпилепсии?

Обзор

. 2011 27 июня; 497 (3): 247-50. DOI: 10.1016 / j.neulet.2011.03.070. Epub 2011 31 марта.

Принадлежности Расширять

Принадлежность

• ¹ Отделение неврологии, Массачусетская больница общего профиля, 55 Fruit St., WAC 708-D, Бостон, Массачусетс 02114, США. [email protected]

Бесплатная статья PMC

Элемент в буфере обмена

Обзор

Кевин Дж. Стейли и др. Neurosci Lett. 2011 .

Бесплатная статья PMC Показать детали Показать варианты

Показать варианты

Формат АннотацияPubMedPMID

.2011 27 июня; 497 (3): 247-50. DOI: 10.1016 / j.neulet.2011.03.070. Epub 2011 31 марта.

Принадлежность

• ¹ Отделение неврологии, Массачусетская больница общего профиля, 55 Fruit St., WAC 708-D, Boston, MA 02114, США[email protected]

Элемент в буфере обмена

Полнотекстовые ссылки Опции CiteDisplay

Показать варианты

Формат АннотацияPubMedPMID

Абстрактный

Межпозвоночные спайки — это короткие пароксизмальные электрографические разряды, наблюдаемые между спонтанными рецидивирующими приступами у пациентов с эпилепсией.Взаимосвязь между межприступными спайками и припадками, определяющими приобретенную эпилепсию, обсуждается на протяжении десятилетий. Недавние исследования с использованием длительных непрерывных электрографических записей из гиппокампа и коры головного мозга у крыс с каинат-индуцированной эпилепсией показывают, что электрографические спайки с формой волны, подобной интерктальным спайкам, предшествуют возникновению первого спонтанного эпилептического припадка. Эти данные повышают вероятность того, что спайки могут служить суррогатным маркером продолжающегося хронического эпилептогенеза.Кроме того, электрографические спайки могут действительно способствовать развитию и поддержанию эпилептического состояния (т.е.повышению вероятности спонтанных рецидивирующих приступов). Корреляционные доказательства такой причинной связи недавно были также получены в модели эпилептогенеза in vitro с использованием органотипических срезов гиппокампа. Для проверки причинно-следственной связи в конечном итоге потребуются селективные лекарства от спайков. Хотя таких агентов в настоящее время не существует, этот новый препарат поддается скринингу с умеренной пропускной способностью, что должно ускорить их открытие.Агенты против спайков также могут быть полезны для облегчения когнитивных дисфункций, связанных с эпилепсией, чему может способствовать всплеск активности.

Авторские права © 2011 Elsevier Ireland Ltd. Все права защищены.

Цифры

Рисунок 1

Временной ход электрографических пиков…

Рисунок 1

Динамика электрографических спайков и припадков у крыс после судорожного эпилептического статуса…

фигура 1

Динамика электрографических спайков и припадков у крыс после судорожного эпилептического статуса, вызванного каинатом [34].Время, указанное на рисунке, представляет собой диапазон продолжительности каждого интервала. Верхняя временная шкала описывает наблюдения всплесков. Высокочастотные эпилептиформные разряды (HFED) (т. Е. Всплески) произошли вскоре после эпилептического статуса; впоследствии частота спайков постепенно уменьшалась (низкочастотные эпилептиформные разряды, LFED). Отдельные шипы и скопления шипов сохранялись на протяжении всей жизни животного. Нижняя временная шкала описывает динамику приступов. Судорожные припадки появились во время лечения каинатом, а затем исчезли в течение 24 часов (нижняя временная шкала).После перерыва без приступов припадки возникли снова, но первоначально с низкой частотой. Судорожная активность увеличивалась медленно, а затем увеличивалась быстрее, после чего она часто начинала выходить на плато. У всех крыс с судорожным эпилептическим статусом (n = 9) скопления спайков возникали до окончания периода без припадков. Фазу перехода определяли как время от первого приема каината до 10 приступов, наблюдаемых в день в течение 2 дней подряд.

Рисунок 2

Временной ход шипов…

Рисунок 2

Динамика спайков и спонтанных рецидивирующих припадков после каинат-индуцированного статуса…

фигура 2

Динамика спайков и спонтанных рецидивирующих припадков после каинат-индуцированного эпилептического статуса.(А) Частота межприступных спазмов и судорог после лечения каинатом. Данные представлены как средние нормализованные частоты спайков или припадков в зависимости от времени, прошедшего после лечения каинатом, которое было нормализовано по времени максимальной частоты припадков. Данные были нормализованы, чтобы проиллюстрировать, что частота межприступных спайков была высокой и увеличивалась до того, как частота приступов начала увеличиваться, и увеличение частоты припадков по сравнению с частотой припадков не зависело от динамики частоты припадков.(B) Количество всплесков ЭЭГ в день и процент времени, проведенного в припадках, нанесены на этот рисунок для крыс с латентным периодом не менее 2 недель. Данные для каждой крысы показаны разным цветом. Закрашенные кружки показывают время приступа (левая ось Y), а белые кружки показывают количество всплесков в день (правая ось Y). У шести из семи крыс быстрое увеличение спайков предшествовало аналогичному увеличению времени приступа. Печатается с разрешения по ссылке.

Похожие статьи

• Межприступные спайки и эпилептические припадки: их взаимосвязь и лежащая в основе ритмичность.

  Кароли П.Дж., Фристоун Д.Р., Бостон Р., Грейден Д.Б., Хаймс Д., Лейд К., Сеневиратне Ю., Беркович С., О’Брайен Т., Кук М.Дж. Кароли П.Дж. и др. Мозг. 2016 Апрель; 139 (Pt 4): 1066-78. DOI: 10,1093 / мозг / aww019. Epub 2016 17 февраля. Мозг. 2016 г. PMID: 26

• 9

• Межприступные спайки предшествуют иктальным разрядам в модели эпилептогенеза органотипической культуры срезов гиппокампа.

  Дирфьельд-Йонсен Я., Бердичевский Я., Сверч В., Саболек Х., Стейли К.Дж. Dyhrfjeld-Johnsen J, et al. J Clin Neurophysiol. 2010 декабрь; 27 (6): 418-24. DOI: 10.1097 / WNP.0b013e3181fe0709. J Clin Neurophysiol. 2010 г. PMID: 21076333 Бесплатная статья PMC.

• Управляют ли интериктальные спайки эпилептогенезом?

  Стейли К., Хеллиер Дж.Л., Дудек Ф.Е.Стейли К. и др. Невролог. 2005 август; 11 (4): 272-6. DOI: 10,1177 / 1073858405278239. Невролог. 2005 г. PMID: 16061513 Рассмотрение.

• Магнитоэнцефалография и визуализация магнитного источника при эпилепсии.

  Функе М., Константино Т., Ван Орман К., Роден Э. Funke M, et al. Clin EEG Neurosci. 2009 Октябрь; 40 (4): 271-80. DOI: 10.1177 / 155005940

  0409. Clin EEG Neurosci.2009 г. PMID: 19780348 Рассмотрение.

• «Все, что шипы не подходят», принимая лес за деревья: межприступные шипы — «хамелеон ЭЭГ» на стыке расстройств мозга и разума: критический обзор.

  Шелли Б.П., Trimble MR. Шелли Б.П. и др. Clin EEG Neurosci. 2009 Октябрь; 40 (4): 245-61. DOI: 10.1177 / 155005940

  0407. Clin EEG Neurosci. 2009 г.PMID: 19780346 Рассмотрение.

Процитировано

54 статей

• Потенциальное кровотечение у крыс в периадолетнем возрасте. Модель закрытой черепно-мозговой травмы приводит к ухудшению гипервозбудимости, но не к поведенческому дефициту.

  Джаллул Д., Хаджар Х., Асдикян Р., Маави М., Насралла Л., Медледж Й., Дарвич М., Карниб Н., Лаванд Н., Абдель Расул Р., Ван К.К.В., Кобейси Ф., Дарвиш Х., Обейд М.Jalloul D, et al. Int J Mol Sci. 2021 16 июня; 22 (12): 6456. DOI: 10.3390 / ijms22126456. Int J Mol Sci. 2021 г. PMID: 34208666 Бесплатная статья PMC.

• Множественные нарушения глиально-нейронных сетей в эпилептогенезе после длительных фебрильных припадков.

  Бреннан Г.П., Гарсия-Карран М.М., Паттерсон К.П., Луо Р., Барам Т.З. Бреннан Г.П. и соавт. Фронт Neurol.2021, 18 февраля; 12: 615802. DOI: 10.3389 / fneur.2021.615802. Электронная коллекция 2021 г. Фронт Neurol. 2021 г. PMID: 33679583 Бесплатная статья PMC.

• Взрослые гранулярные клетки гиппокампа управляют сетевой активностью в модели хронической височной эпилепсии на мышах.

  Спаркс Ф.Т., Ляо З., Ли В., Гросмарк А., Шольтес И., Лошончи А. Sparks FT и др. Nat Commun. 2020 1 декабря; 11 (1): 6138.DOI: 10.1038 / s41467-020-19969-2. Nat Commun. 2020. PMID: 33262339 Бесплатная статья PMC.

• Новый биосенсорный зонд на основе микропровода для одновременного измерения в реальном времени динамики глутамата и ГАМК in vitro и in vivo.

  Даути П.Т., Хоссейн И., Гонг К., Думминг К.А., Пати С., Арумугам П.У., Мюррей Т.А. Даути П. Т. и др. Sci Rep.2020 29 июля; 10 (1): 12777. DOI: 10.1038 / s41598-020-69636-1. Научный представитель 2020. PMID: 32728074 Бесплатная статья PMC.

• Дискриминация связанных с движением корковых потенциалов с использованием неконтролируемых полученных представлений от ЭКоГ.

  Лоза, Калифорния, Редди К.Г., Акелла С., Принсипи Дж. Loza CA, et al. Front Neurosci. 2019 22 ноября; 13:1248. DOI: 10.3389 / fnins.2019.01248. Электронная коллекция 2019. Front Neurosci.2019. PMID: 31824249 Бесплатная статья PMC.

Условия MeSH

• Эпилепсия / физиопатология *
• Нервная сеть / патология *

[Икс]

цитировать

Копировать

Формат: AMA APA ГНД NLM

Интериктальные спайки: предвестники или причины эпилепсии?

Ссылки

1 июня 1975 г. · Эпилепсия · Б. Дженнетт, Дж. Ван Де Санде

1 июля 1992 г. · Эпилепсия · Г. Д. Кашино М. Р. Тренерри

1 января 1991 г. · Анналы Нью-Йоркской академии наук · Р.Д. Трауб, Р. Майлз

1 февраля 1989 г. · Журнал методов нейробиологии · К.Дж. МакБейн Р. Дж. Хилл

1 января 1968 г. · Мозг: журнал неврологии · Л. Зивин, Калифорния, Марсан

1 мая 1993 г. · Исследования эпилепсии · MK ShariefS D Shorvon

1 января 1998 г. · Медицинский журнал Новой Англии · JF AnnegersW A Rocca

9 апреля 1999 · Nature Neuroscience · KJ StaleyA Yee

14 марта 2000 г. · Эпилепсия · M DahlinA Nergårdh

сентября 14, 2000 · Изъятие: Журнал Британской ассоциации эпилепсии · B BaykanC Gürses

23 апреля 2003 г. · Неврология · A RosatiF Dubeau

10 июля 2003 г. · Ланцетная неврология · Асла Питкэнен, Томас П. Сутула

3 августа, 2005 · Нейробиолог: обзорный журнал по нейробиологии, неврологии и психиатрии · Кевин Стейли, Эдвард Дудек,

,

, 29 июля 2006 · Нейроизображение · Леонардо Бонилья, Мин Ли,

,

, 30 января, 2007 · Течение эпилепсии · Кевин Стейли, Эдвард Дудек,

,

, 7 апреля 2007 г. Американское электроэнцефалографическое общество · Джеймс Икс ТаоДжон С. Эберсол

5 января 2008 г. · Наука · Роджер Л. Клемалисон Л. Барт

28 мая 2008 г. · Эпилепсия · Жан Готман

11 июля 2008 г. · Неврология · Р. КрендлК Баумгартнер

6, 2008 · Неврология · Джон В. Миллер, Жан Готман

22 октября 2008 г. · Нейрофармакология · Дженнифер Л. Хеллиер Кевин Дж. Стейли

24 февраля 2009 г. · Эпилепсия · Нэнси Р. Темкин

21 февраля 2009 г. · Журнал неврологии: Официальный журнал Общества неврологии · Филип А. Уильямс, Эдвард Дудек,

,

, 28 февраля 2009 г. · Неврология, Британская Колумбия, Бернаскони,

,

, 18 августа 2009 г. · Эпилепсия · Аристея С. Галанопулу, Соломон Л Моше,

,

, 17 декабря 2009 г. · Эпилепсия · Керр y-Ann A StewartH Стив Уайт

13 марта 2010 г. · Анналы неврологии · Джонатан Клин Пьер Паскаль Ленк-Сантини

4 июня 2010 г. · Журнал неврологии: Официальный журнал Общества неврологии · Céline M DubéTallie Z Барам

16 ноября 2010 г. · Журнал клинической нейрофизиологии: официальная публикация Американского электроэнцефалографического общества. , 2013 · Мозг: журнал неврологии · Джозеф И. Мацумото, Грегори Э. Уоррелл

8 мая 2014 г. · PloS One · Карен ЦеТхиммасеттаппа Типпесвами

25 октября 2011 г. · Течение эпилепсии · Майкл Вонг

2 декабря 2011 г. · Эпилепс Карл Э. Стафстром

20 июня 2014 г. · PloS One · Мохамед Дж. КаддумиСамуэль Б. Комбиан

24 февраля 2015 г. · Неврология · Руджеро Серафини Джеффри А. Леб

13 февраля 2014 г. · Нейротерапия : Журнал Американского общества экспериментальной нейротерапии · Ричард Дж. Стаба Грегори Э. Уоррелл

18 апреля 2014 г. · Анналы биомедицинской инженерии · Балу Кришнан Леонидас Иасемидис

24 февраля 2016 г. · Течение эпилепсии · Арчана Проддуткум,

февраля, Виджи , 2016 · Экспериментальная неврология · Энтони Д. Умпьер Карен С. Уилкокс

1 марта 2011 г. · Письма о неврологии · Хэл Блюменфельд

19 июля 2012 г. · Европейский журнал нейробиологии · Фабрис Вендлинг Паскаль Бенке

19 августа 2015 г. · Мозг: журнал неврологии · Сара Фельдт Малдун · Роза Коссарт

18 апреля 2015 · Нейробиология стресса · Céline M DubéTallie Z Baram

17 мая 2014 · NeuroImage · C PedreiraL Lemieux

4 июля, 2012 · Эпилепсия и поведение. BrownEishi Asano

30 июля 2014 г. · Исследование мозга · Мария Луиза Котрина · Майкен Недергаард

14 апреля 2015 · Экспериментальная неврология · Джеймс Д’АмурХелен Э. Шарфман

3 декабря 2014 г. · Clini cal Neurophysiology: Официальный журнал Международной федерации клинической нейрофизиологии · Руджеро Серафини, Джеффри А. Лоеб

7 апреля 2015 г. · Нейробиология болезней · Д. Исаев Е. Исаева

5 апреля 2012 г.

18 декабря, 2014 · Мозг: неврологический журнал · Фабьен Даше, Джеффри А. Леб

22 марта 2013 · Научные доклады · Рэйчел А. Бергстром, Чарльз Л. Хоу

16 марта, 2017 · Эпилепсия · Виктория Стиглбауэр, Хельмут Кубиста,

,

января · Текущее мнение в неврологии · Дин Р. Фристоун, Марк Дж. Кук,

,

, 1 марта 2018 г. · Журнал нейрофизиологии, · Хэнк Бинк, Диего Контрерас,

,

, 16 октября 2018 г. 7 ноября 2018 г. · PloS One · Джесси А. ПфамматтерМэттью В. Джонс

31 мая 2018 г. · Течение эпилепсии · Уильям Ф. Тобин, Мэтью К. Уэстон

23 апреля 2019 г. · Эпилепсия · Самуэль Б Томлинсон Эрик Д. Марш

25 апреля 2014 г. · Американский журнал физиологии.Клеточная физиология · Джулия Хасрейтер · Хельмут Кубиста

9 октября 2015 · Журнал нейрофизиологии · Даниэль Витантонио Цзян-Янг Ву

15 августа 2019 · Течение эпилепсии · Дипак Субраманиан, Виджи Сантакумар

11 августа 2017 · Nature Communications Карандини

18 марта, 2016 · Журнал нейрофизиологии · Джиотсна СурешВим ван Дронгелен

12 декабря, 2019 · Границы в неврологии · Карлос А Лоза Хосе С Принсипе

10 марта 2018 · Frontiers в неврологии

15 февраля 2018 · Журнал нейрофизиологии · Захария З. Смит, Дэниел С. Барт

10 января 2017 · Границы неврологии · Сэмюэл Б. Томлинсон, Эрик Марш

15 сентября 2018 · Международный журнал молекулярных наук · Цзе-Хуа Сюй, Фэн -Ru Tang

13 июля 2018 · Журнал нейровоспаления · Daniela M MagalhãesCláudia A Valente

31 июля 2020 · Научные доклады · P Timothy DoughtyTeresa A Murray

1 февраля 2019 · Inte Международный журнал молекулярных наук · Helmut KubistaMatej Hotka

16 мая 2019 г. · Клетки · Pavel A KipnisShilpa D Kadam

3 декабря 2020 г. · Nature Communications · FT SparksA Losonczy

8 сентября 2019 г. · Нейрофармакология · Эллисон Эйчнер

10 сен, 2019 · Нейрофармакология · Павел Кляйн, Ивана Тырликова

19 ноября 2020 · Клиническая ЭЭГ и нейробиология · Луис А. Мартинес, Энн Э Андерсон

9 марта, 2021 · Границы в неврологии · Гэри П Бреннан 10 9003 Сисурес 903 и эпилептиформная активность на ранних стадиях болезни Альцгеймера | Деменция и когнитивные нарушения | JAMA Neurology

Важность Эпилептическая активность, связанная с болезнью Альцгеймера (БА), заслуживает повышенного внимания, поскольку она оказывает вредное воздействие на этих пациентов, может легко остаться незамеченной и не лечиться, а также может отражать патогенные процессы, которые также способствуют другим аспектам болезни.Мы сообщаем об основных характеристиках связанных с БА судорог и эпилептиформной активности, которые поучительны для клинической практики, и подчеркиваем сходство между БА и моделями заболевания на трансгенных животных.

Цель Описать общие клинические характеристики и результаты лечения пациентов с амнестическими легкими когнитивными нарушениями (aMCI) или ранним AD, которые также имеют эпилепсию или субклиническую эпилептиформную активность.

Дизайн Ретроспективное наблюдательное исследование с 2007 по 2012 гг.

Настройка Центр памяти и старения, Калифорнийский университет, Сан-Франциско.

Пациенты Мы изучили 54 пациента с диагнозом: aMCI плюс эпилепсия (n = 12), AD плюс эпилепсия (n = 35) и AD плюс субклиническая эпилептиформная активность (n = 7).

Основные результаты и мероприятия Клинические и демографические данные, показания электроэнцефалограммы (ЭЭГ) и реакции на лечение противоэпилептическими препаратами.

Результаты Пациенты с aMCI, страдающие эпилепсией, имели симптомы снижения когнитивных функций 6.На 8 лет раньше, чем у пациентов с aMCI, у которых не было эпилепсии (64,3 против 71,1 года; P = 0,02). Пациенты с AD, у которых была эпилепсия, показали снижение когнитивных функций на 5,5 лет раньше, чем пациенты с AD, у которых не было эпилепсии (64,8 против 70,3 года; P = 0,001). Пациенты с БА с субклинической эпилептиформной активностью также имели раннее начало снижения когнитивных функций (58,9 года). Время начала приступа у пациентов с aMCI и AD было неоднородным ( P <.001), группирующиеся в начале когнитивного спада. Эпилепсии чаще всего были сложными парциальными припадками (47%), и более половины из них были бессудорожными (55%). Последовательный или расширенный мониторинг ЭЭГ оказался более эффективным, чем рутинный ЭЭГ при обнаружении интериктальной и субклинической эпилептиформной активности. Эпилептические очаги были преимущественно односторонними и височными. Из наиболее часто назначаемых противоэпилептических средств результаты лечения оказались лучше для ламотриджина и леветирацетама, чем для фенитоина.

Выводы и значимость Общие клинические особенности пациентов с эпилепсией, ассоциированной с aMCI или AD в нашем центре, включали ранний возраст в начале снижения когнитивных функций, раннюю частоту приступов в ходе заболевания, односторонние очаги височной эпилепсии, обнаруженные с помощью серийной / расширенной ЭЭГ, временную когнитивную дисфункцию и хороший контроль судорог и переносимость ламотриджина и леветирацетама. Тщательное выявление и лечение эпилепсии у таких пациентов может улучшить их клиническое течение.

Болезнь Альцгеймера (БА) связана с повышенным риском судорог. ¹ По оценкам, у 10–22% пациентов с БА развиваются неспровоцированные припадки, с более высокими показателями в семейных и ранних случаях. ^{1 -7} Пациенты с БА и судорожными расстройствами имеют более выраженные когнитивные нарушения, ⁸ более быстрое прогрессирование симптомов, ⁴ и более серьезную потерю нейронов при вскрытии ⁹ , чем пациенты без судорог. Поскольку важно выявлять и лечить этих пациентов на ранней стадии, совершенно необходимо понимать их характерные клинические особенности.

В этой группе с БА и судорогами мало что известно о типичной симптоматике приступов, диагностической ценности электроэнцефалограммы (ЭЭГ), общей локализации эпилептогенных очагов, частоте приступов относительно появления других симптомов нейродегенеративного заболевания и ответах на лечение различными противоэпилептическими препаратами. . Цель этого отчета — заполнить некоторые из этих пробелов в знаниях путем описания эпилепсий, встречающихся у пациентов с легкой формой БА и амнестическими легкими когнитивными нарушениями (амнестическими легкими когнитивными нарушениями), состоянием, которое считается предвестником или ранней стадией БА. ¹⁰ Примечательно, что более половины пациентов с aMCI и AD и коморбидной эпилепсией имели только несудорожные припадки, которые легко могут остаться нераспознанными.

Утверждение стандартного протокола, регистрация и согласие пациентов

Все субъекты исследования предоставили письменное информированное согласие перед участием в протоколах, из которых были получены данные, и не требовали повторного согласия для этого анализа.Это исследование было одобрено Комитетом по исследованиям на людях Калифорнийского университета в Сан-Франциско.

Мы провели поиск в базе данных Центра памяти и старения при Калифорнийском университете в Сан-Франциско для всех пациентов, у которых наблюдались когнитивные нарушения в период с 2007 по 2012 год и которые соответствовали критериям исследования Международной рабочей группы для aMCI (n = 233) ¹¹ или Критерии исследования ассоциации Национального института неврологических и коммуникативных расстройств и инсульта – болезни Альцгеймера и связанных с ней заболеваний для вероятной БА (n = 1024). ¹² Восемьдесят восемь процентов пациентов наблюдались в клинике, 5% в исследованиях и 6% в клинике и исследованиях. Среди этих пациентов мы провели поиск пациентов с клиническим диагнозом эпилепсия или субклинической эпилептиформной активностью. Диагноз эпилепсии требовал 2 или более неспровоцированных припадков или первого неспровоцированного припадка на фоне подтверждающей ЭЭГ, показывающей эпилептиформную активность. ¹³ Мы идентифицировали 17 пациентов с aMCI-эпилепсией, ни одного с aMCI-субклинической эпилептиформной активностью (0 из 16 с ЭЭГ), 55 с AD-эпилепсией и 8 с AD-субклинической эпилептиформной активностью (8 из 98 с EEG).Затем мы исключили 1 пациента с aMCI и 7 пациентов с AD, у которых приступы начались в детстве или в раннем взрослом возрасте (до 30 лет). Из оставшихся пациентов мы исключили пациентов с другими возможными факторами риска эпилепсии, включая кортикальный инсульт (2 пациента с aMCI, 4 пациента с AD), кавернозную гемангиому (1 пациент с aMCI), менингиому (1 пациент с aMCI, 1 пациент с AD), подозрение на опухоль головного мозга (1 пациент с AD), субдуральную гематому (3 пациента с AD), злоупотребление алкоголем в анамнезе (3 пациента с AD), амилоидную ангиопатию (1 пациент с AD) и участие в клинических испытаниях лечения ( 1 пациент с АД).Ни у одного из оставшихся пациентов не было очаговой корковой дисплазии, травмы головы с потерей сознания более 30 минут, гидроцефалии или злоупотребления психоактивными веществами. Диагноз ставился многопрофильной командой, состоящей из поведенческих неврологов, эпилептологов, нейропсихологов и психиатров, которые проводили обширные поведенческие, нейропсихологические, нейрофизиологические и нейровизуализационные оценки. Приступы были классифицированы и описаны в соответствии с их клиническими особенностями в соответствии с пересмотренными руководящими принципами Международной лиги против эпилепсии. ¹⁴ Пациенты, у которых был хотя бы один приступ, связанный с дрожанием конечностей, классифицировались как пациенты с судорожными припадками. Генерализованные приступы определялись как приступы, быстро затрагивающие оба полушария без четкого или последовательного очага. Фокальные припадки подразделяются на простые парциальные припадки, которые не связаны с изменениями когнитивных функций или сознания, и сложные парциальные припадки, которые связаны с дискогнитивными симптомами.

Мы включили 12 случаев aMCI-эпилепсии, 35 случаев AD-эпилепсии и 7 случаев AD-субклинической эпилептиформной активности.Двенадцать пациентов с БА прошли дополнительную оценку биомаркеров: 9 прошли фтордезоксиглюкозную позитронно-эмиссионную томографию, 3 из которых также прошли позитронно-эмиссионную томографию Питтсбургского соединения B, меченного углеродом 11, амилоидное изображение, ¹⁵ и 3 прошли анализ спинномозговой жидкости на общий тау, фосфорилированный тау и уровни пептида β-амилоида 1-42 (Athena Diagnostics). Во всех 12 случаях биомаркеры подтверждали диагноз БА. Генотипирование аполипопротеина (апо) E было доступно для 11 пациентов с AD: 4 были гомозиготными E3 / E3, 5 были E3 / E4 и 2 были гомозиготными E4 / E4.Два пациента из группы БА пришли на вскрытие и оба соответствовали патологическим критериям БА с высокой вероятностью (Национальный институт старения – Рейгана). ¹⁶ Легкая травма головы в анамнезе ^{17 , 18} сообщалось в 21% случаев эпилепсии (2 пациента с aMCI и 8 пациентов с AD) (eTable in Supplement): 6 пациентов имели сотрясения мозга в возрасте до 25 лет , У 3 были сотрясения мозга в зрелом возрасте, по крайней мере, за 4 года до начала припадка, и у 1 было сотрясение мозга через 7 лет после начала припадка.

Дата начала когнитивного снижения была получена путем опроса пациента и опекунов, когда в ретроспективе они заметили первое когнитивное или поведенческое отклонение, которое отличалось от предыдущего исходного уровня и которое развилось в признак полностью очевидного aMCI или AD. . ¹⁹ Дата начала припадков была получена путем опроса пациентов и опекунов, когда они заметили первые преходящие приступы, которые позже были характерны для эпилепсии пациента.Датой постановки диагноза нейродегенеративного заболевания было первое посещение, когда были выполнены все критерии исследования для установления диагноза aMCI ¹¹ или вероятного AD. ¹² Общее когнитивное функционирование оценивалось с помощью Краткого экзамена на психическое состояние. ²⁰ Баллы варьируются от 0 до 30, причем более высокие баллы означают лучшую производительность. В анализ были включены только баллы по краткой шкале оценки психического состояния, полученные в течение 5 лет после начала припадка.

Клинические записи ЭЭГ были получены с использованием стандартного международного размещения электродов 10-20.Записи производились во время обычных 20-минутных сессий, если иное не указано в Таблице 1 или в eTable в Приложении. Эпилептические очаги определялись как области максимальной электроотрицательности, соответствующие электродам на скальпе, а именно: лобная (Fp1, Fp2, F3, F4), центральная лобная (Fz), центральная (C3, Cz, C4), центральная теменная (Pz), лобно-височную (F7, F8), височную (T3, T4), задневисочную (T5, T6), теменную (P3, P4) и затылочную (O1, O2).

Ответы на противоэпилептические препараты оценивались в течение не менее 3 месяцев непрерывного лечения и оценивались следующим образом: без приступов (без припадков вообще), частичный ответ (приступы уменьшились по тяжести или частоте), нейтральный (приступы не были ни лучше, ни меньше). ухудшение) или парадоксальное ухудшение (приступы увеличиваются по степени тяжести или частоте).Эти измерения были основаны на наблюдениях за пациентами и их опекунами, записанными врачами во время визитов в клинику. Сообщалось о непереносимости, потребовавшей отмены препарата, без ограничений по продолжительности лечения.

Различия между группами в когортах aMCI и AD оценивались с помощью теста χ ² для определения пола, руки, типа ЭЭГ и соотношения пациентов с ранним (<65 лет) и поздним (≥65 лет) снижением когнитивных функций. и тест суммы рангов Манна-Уитни для количества лет образования, возраста начала и возраста на момент постановки диагноза aMCI или AD.Время начала приступа относительно года возникновения aMCI или AD сравнивали с равномерным распределением с помощью теста χ ² . Наша априорная гипотеза заключалась в том, что это распределение будет равномерным. ² Переносимость и соотношение респондентов (частичный ответ или отсутствие приступов) для различных противоэпилептических препаратов оценивали с помощью точного критерия Фишера для попарных сравнений. Все попарные сравнения были двусторонними, и P <0,05 требовалось, чтобы отклонить нулевую гипотезу.Статистический анализ был выполнен с помощью SigmaPlot версии 12.0 (Systat Software Inc).

Судороги и эпилептиформная активность связаны с более ранним возрастом начала когнитивного спада

Клинические и демографические характеристики исследуемых групп обобщены в Таблице 2 и в Электронной Таблице в Приложении.В когортах пациентов с aMCI и AD снижение когнитивных функций у пациентов с эпилепсией началось примерно на 5-7 лет раньше, чем у пациентов без эпилепсии (таблица 2). Когнитивное снижение началось до 65 лет в 50% случаев aMCI-эпилепсии по сравнению с 21% случаев aMCI без эпилепсии ( P = 0,051) и в 51% случаев AD-эпилепсии по сравнению с 26% случаев AD без эпилепсии. эпилепсия ( P = 0,002). Точно так же диагноз aMCI или AD был поставлен значительно раньше у пациентов с эпилепсией, чем у пациентов без эпилепсии (таблица 2), даже несмотря на то, что когорта AD-эпилепсии имела больше лет образования, чем пациенты с AD и без эпилепсии (16.1 против 14,5 лет; P = 0,007). Пациенты с БА, у которых была субклиническая эпилептиформная активность, были проанализированы отдельно от пациентов с БА-эпилепсией, и у них также было выявлено более раннее снижение когнитивных функций, чем у пациентов с БА, у которых не было эпилепсии (возраст 58,9 против 70,3 года; P = 0,009), хотя ЭЭГ оценка пациентов без эпилепсии чаще проводилась в раннем возрасте с началом заболевания (таблица 1).

Судороги возникают на ранней стадии в связи с когнитивным снижением

Судороги при aMCI и AD обычно начинаются на ранней стадии заболевания, когда у пациентов наблюдались легкие нарушения когнитивных функций.Время новых приступов было неоднородным ( P <0,001) с кластеризацией около начала когнитивного снижения (рис. 1A). Начало приступа предшествовало или совпадало с диагнозом aMCI или AD у 83% (39 из 47) пациентов (рис. 1B), а диагноз эпилепсии предшествовал или совпадал с диагнозом aMCI или AD у 51% (24 из 47) пациентов. пациенты. Баллы Краткой оценки психического состояния, которая является глобальным тестом познания, ближайшим к дате первого припадка, были сгруппированы в верхней части шкалы, что указывает на легкие нарушения (рис. 1С).

Тип приступа и симптоматика для каждого случая эпилепсии, наряду с первыми неэпилептическими симптомами БА, представлены в Таблице 3 и Таблице eTable в Приложении. Наиболее частый тип приступов, встречающийся в 47% случаев (22 из 47), начался локально и был связан с дискогнитивными симптомами (сложные парциальные припадки). Из 22 случаев сложных парциальных припадков в 7 развились двусторонние судорожные припадки. Из 25 оставшихся случаев у 17 были очевидные генерализованные приступы без явных очаговых или латерализующих симптомов, а в 8 — простые парциальные приступы.

Примечательно, что у 55% ​​пациентов с aMCI или AD, у которых была эпилепсия (26 из 47), были только несудорожные припадки. Несудорожные симптомы включали jamais vu, déjà vu, сенсорные явления (например, металлический привкус, запах жжения, ощущение подъема в эпигастрии, покалывание или тепло в груди), психические явления (например, сильный страх или страх), остановку речи / поведения, афазию и амнезиальные заклинания. Пять пациентов с эпилепсией (3 с aMCI и 2 с AD) перенесли имплантацию кардиостимулятора после иктальной брадикардии или асистолии.

Обнаружение и определение эпилептиформной активности

ЭЭГ выявила эпилептиформную активность у 62% (24 из 39) пациентов с aMCI или AD, у которых были диагностированы судороги, и у 6% (7 из 113) пациентов без известных приступов. ЭЭГ в случаях неэпилепсии были получены как часть рутинного обследования, чтобы исключить другие причины снижения когнитивных функций, которые в некоторых случаях включали расплывчатые отчеты о клинических колебаниях.Ни у одного из пациентов этой группы не была диагностирована эпилепсия. У всех пациентов серийные ЭЭГ (≥2) или длительный видео-мониторинг ЭЭГ (≥24 часа) оказались более эффективными при обнаружении эпилептиформной активности, чем рутинная ЭЭГ (таблица 1). ЭЭГ без сна выполнялась редко.

Эпилептические очаги были преимущественно односторонними и чаще всего височными, за ними следовали лобно-височные, лобные, центральные и генерализованные (рис. 2). Семьдесят восемь процентов (7 из 9) эпилептиформных ЭЭГ у пациентов с aMCI или AD, у которых были генерализованные припадки, выявили очаговый паттерн.Эпилептиформная активность часто возникала в областях мозга, поддерживающих функции, которые были нарушены клинически. В восьмидесяти двух процентах (18 из 22) случаев височно-лобно-височных эпилептических очагов изначально наблюдались нарушения памяти. Два пациента с левым лобным эпилептическим очагом первоначально поступили с афазией; 1 из них изображен на рисунке 3.

Ответ на противоэпилептическое лечение

Клинические реакции на обычно назначаемые противоэпилептические препараты представлены в Таблице 4 и Таблице 5.В качестве монотерапии наиболее часто назначались 4 препарата: ламотриджин (n = 25), леветирацетам (n = 23), фенитоин (n = 9) и вальпроевая кислота (n = 11). Ламотриджин, леветирацетам и вальпроевая кислота переносились хорошо, тогда как фенитоин переносился плохо (22% переносимость; P <0,05 по сравнению с ламотриджином, леветирацетамом и вальпроевой кислотой). Противоэпилептическая эффективность ламотриджина (53% без приступов; 41% частичный ответ) и леветирацетама (44% без приступов; 50% частичный ответ) была выше, чем у фенитоина (17% без приступов; 33% частичный ответ) ( P <.05). Введение вальпроевой кислоты обеспечило промежуточный уровень контроля над приступами (у 11% приступов не было; у 67% пациентов с частичным ответом).

Наши результаты показывают, что эпилептическая активность может быть более распространенной на ранних стадиях БА, чем считалось ранее. Некоторые особенности нашего исследования позволили нам охватить пациентов, которые часто исключаются из этого типа исследования: (1) включение пациентов с aMCI, (2) разрешение припадкам предшествовать диагнозу aMCI / AD, (3) сообщение о несудорожных припадках, и (4) использование нестандартной ЭЭГ.Эпилептиформная активность чаще всего проявляется в височных долях, в которых находятся центры памяти, которые рано и серьезно поражены БА, что повышает вероятность того, что она способствует ухудшению памяти у этих пациентов.

Наше наблюдение, что судороги у пациентов с БА связаны с более ранним началом когнитивного снижения, согласуется с литературой ^{6 , 21 , 22} ; наше исследование распространяет эти результаты на пациентов с ОМКН. Приступы при БА обычно регистрируются в запущенных случаях ^{3 , 5} и в таких случаях интерпретируются как следствие конечной стадии потери нейронов и глиоза.Хотя это предположение может быть или не быть правдой, частота приступов, по-видимому, не зависит от стадии заболевания, ² и может произойти рано, ^{23 , 24} или даже совпадать с началом когнитивного снижения, как показывают наши когорты. . Кроме того, неконвульсивные припадки, которые труднее распознать, чем судороги, скорее всего, будут занижены среди людей с когнитивными нарушениями, как предполагали другие. ^{2 , 25} Интересно, что пациенты в нашем исследовании с AD-эпилепсией имели более высокий уровень образования, чем пациенты с AD, у которых не было эпилепсии, что повышает вероятность того, что пациенты, которые лучше осведомлены о несудорожных эпилептических особенностях, таких как как сенсорные или психические феномены, могут с большей вероятностью привлечь внимание к таким симптомам во время посещения клиники.Мы также идентифицировали 7 случаев с субклинической эпилептиформной активностью, но без клинически очевидных припадков, 3 из которых были обнаружены с помощью серийного ЭЭГ или длительного видео-ЭЭГ-мониторинга. Такая активность редко наблюдается на одной рутинной ЭЭГ бодрствования у пациентов с деменцией ²⁶ , но может быть зафиксирована последовательными или расширенными ЭЭГ и провокационными маневрами, которые редко используются у этих пациентов. Действительно, другие показали, что гипервентиляция может увеличить вероятность обнаружения резких волн эпилептиформ у носителей апоЕ4 , которые подвержены повышенному риску развития БА. ²⁷

Степень проявления субклинической эпилептиформной активности у пациентов с БА в целом неизвестна. Для решения этой важной проблемы и подтверждения или опровержения некоторых других возможностей, поднятых нашим исследованием, которое имело ряд ограничений, необходимы более масштабные проспективные исследования. Во-первых, размеры нашей выборки были относительно небольшими, и выбор пациентов был смещен в сторону тех, кого посещали в одном специализированном специализированном центре, который специализируется на случаях слабоумия с легкими нарушениями и ранним началом.Во-вторых, когорты были высокообразованными, и ожидается, что они будут обладать лучшими медицинскими знаниями и доступом к медицинским услугам, чем население в целом. В-третьих, наши данные основывались на клинических записях и наблюдениях за пациентами, ухаживающими за пациентами, а не на стандартизированных методах проспективного исследования. Наличие неврологического диагноза, такого как эпилепсия, может ускорить обследование и диагностику сопутствующего неврологического расстройства, такого как БА, и мы не можем исключить потенциальную предвзятость в отчетности, которая может возникнуть у таких пациентов.В-четвертых, эпилепсия усложняет диагностику нейродегенеративного заболевания. Например, пациентов с aMCI, страдающих судорогами, бывает трудно отличить от пациентов, страдающих только преходящей эпилептической амнезией. Чтобы решить эту проблему, нам потребовались согласованные диагнозы и отобраны пациенты с нарушениями объективной памяти при нейропсихологическом тестировании, что отличает нейродегенеративные случаи от изолированной преходящей эпилептической амнезии. ²⁸ Мы также понимаем, что пациенты с aMCI / AD и эпилепсией могут проявлять спектр предполагаемых эпилептических и неэпилептических когнитивных симптомов, которые трудно или невозможно дифференцировать.В наших когортах мы попытались отличить «эпилептические» когнитивные симптомы от «неэпилептических» симптомов БА по их внезапному возникновению и стереотипному характеру (таблица 3). В действительности, однако, некоторые из «неэпилептических» симптомов могут быть, по крайней мере частично, результатом хронических изменений, вызванных перемежающейся эпилептической активностью, таких как ремоделирование контуров гиппокампа. ^{25 , 29} В-пятых, у пациентов с давней эпилепсией может развиться мезиальный височный склероз, и мы не можем исключить коморбидный мезиальный височный склероз в наших когортах.Однако чистый мезиальный височный склероз является очень редкой причиной деменции, ³⁰ и подозрение на мезиально-височный склероз при МРТ отсутствовало у всех, кроме 3 пациентов, включенных в это исследование. В-шестых, у нас было ограниченное генотипирование апоЕ в наших когортах, и мы не смогли оценить потенциальные взаимодействия между апоЕ , легкой травмой головы (присутствует в 21% случаев эпилепсии), эпилептической активностью и БА, о которых сообщили другие. ^{17 , 27 , 31}

В рамках ограничений ретроспективного исследования наши результаты клинически поучительны, если поместить их в контекст текущей литературы.В соответствии с нашими наблюдениями, другие сообщили, что лечение леветирацетамом или ламотриджином приводило к хорошему контролю приступов и переносимости у пациентов с БА и эпилепсией. ^{32 , 33} Напротив, блокаторы натриевых каналов фенитоин и карбамазепин, а также фенобарбитал и бензодиазепины могут ухудшать когнитивные функции у пациентов с БА. ^{5 , 33} Из 9 пациентов, получавших фенитоин в нашем исследовании, 6 сообщили об ухудшении когнитивных или двигательных симптомов, и только у 3 наблюдалось снижение частоты приступов (таблица 4, таблица 5 и eTable в приложении).Фенитоин также ухудшал когнитивные функции у пациентов с синдромом Дауна, страдающих АД и судорогами. ³⁴ Несмотря на эти данные, фенитоин может оставаться противоэпилептическим препаратом, наиболее часто используемым в клинической практике для пациентов с БА и эпилепсией. ^{5 , 35} Вальпроевая кислота была исследована в клинических испытаниях AD из-за ее возможных нейрозащитных свойств и положительного воздействия на возбуждение. Однако у пациентов, получавших вальпроевую кислоту (10-12 мг / кг / день), атрофия головного мозга снижалась быстрее ( ^{36 , 37} и баллы по краткой шкале оценки психического состояния ³⁷ ), чем у пациентов, получавших плацебо. Препарат менее привлекателен для пациентов с АД и эпилепсией.

Наши наблюдения также подчеркивают сходство между AD и трансгенными животными моделями заболевания. Трансгенные мыши человеческого белка-предшественника амилоида (hAPP), которые моделируют ключевые аспекты БА, обладают эпилептиформной активностью и несудорожными припадками. ²⁹ Эпилептогенез в этой модели, по-видимому, зависит от присутствия тау-белка и патологически повышенных уровней β-амилоидных пептидов в головном мозге и включает механизмы, которые, по крайней мере, частично отличаются от механизмов, вызывающих общие судорожные расстройства. ^{1 , 29 , 38 -40} Фенитоин парадоксальным образом усиливал эпилептиформную активность, судороги и когнитивные нарушения у мышей hAPP. ³⁹ Эти пагубные эффекты фенитоина и других блокаторов натриевых каналов могут быть вызваны, по крайней мере частично, обострением дефицита потенциал-управляемых натриевых каналов в тормозных интернейронах, которые недавно были идентифицированы как у мышей hAPP, так и у людей с AD. ³⁹ Напротив, леветирацетам подавлял эпилептиформную активность у мышей hAPP и улучшал обучаемость и память у этой модели AD ⁴¹ , а также у крыс с ограниченным возрастом. ⁴² Низкие дозы леветирацетама также подавляли гиперактивацию гиппокампа и улучшали когнитивные способности при выполнении гиппокампозависимой задачи у пациентов с aMCI. ⁴³ Хотя необходимы более рандомизированные сравнительные клинические испытания, эти предыдущие исследования вместе с нашими наблюдениями поддерживают использование леветирацетама по сравнению с фенитоином при лечении судорог у пациентов с БА, когда это клинически целесообразно. Ламотриджин — еще один разумный выбор. В наших группах леветирацетам и ламотриджин часто были эффективны в подавлении судорог даже в низких дозах.Хотя ламотриджин подавляет натриевые каналы, он преимущественно подавляет вызванное активностью высвобождение глутамата из пресинаптических окончаний возбуждающих нейронов, ⁴⁴ , что напоминает эффекты леветирацетама. ⁴⁵

Наши результаты дополняют растущее количество доказательств того, что гиперсинхронность нейронных сетей, связанная с БА, является ранним и потенциально поддающимся лечению компонентом заболевания. ^{29 , 38 -41,43 , 46 , 47} Особенности, которые должны вызывать клиническое подозрение на судороги у пациентов с aMCI или AD, включают снижение когнитивных функций в относительно раннем возрасте, временные стереотипные когнитивные симптомы, такие как афазия, приступы амнезии или дежавю, и, возможно, травма головы в анамнезе.Могут ли противоэпилептические препараты, такие как леветирацетам, улучшить когнитивные функции или течение заболевания у этих пациентов, и какие дозы являются оптимальными, являются критическими вопросами, требующими дальнейшего изучения.

Автор, ответственный за переписку: Кейт А. Фоссель, доктор медицинских наук, или Леннарт Макке, доктор медицинских наук, Институт неврологических заболеваний Гладстона, 1650 Оуэнс-стрит, Сан-Франциско, Калифорния 94158 ([email protected] или [email protected] .edu).

Опубликовано онлайн: 8 июля 2013 г.DOI: 10.1001 / jamaneurol.2013.136.

Вклад авторов: Концепция и дизайн исследования : Vossel, Miller, Mucke.

Сбор данных: Vossel, Beagle, Rabinovici, Shu, Lee, Naasan, Hegde, Cornes, Henry, Nelson, Seeley, Geschwind, Gorno-Tempini, Shih, Miller.

Анализ и интерпретация данных : Фоссель, Бигль, Рабиновичи, Шу, Ли, Наасан, Хегде, Генри, Нельсон, Гешвинд, Горно-Темпини, Ши, Кирш, Гарсия, Миллер, Маке.

Составление рукописи : Фоссель, Бигль, Миллер, Маке.

Критический пересмотр рукописи для важного интеллектуального содержания: Фоссель, Бигль, Рабиновичи, Шу, Ли, Наасан, Хегде, Корнс, Генри, Нельсон, Сили, Гешвинд, Горно-Темпини, Ши, Кирш, Гарсия, Миллер, Mucke.

Статистический анализ: Vossel.

Получено финансирование: Vossel, Seeley, Miller, Mucke.

Административная, техническая и материальная поддержка: Beagle.

Руководитель исследования: Miller, Mucke.

Раскрытие информации о конфликте интересов: Д-р Гарсия получает исследовательскую поддержку от UCB Pharma и Medtronics Inc. Д-р Mucke получает спонсируемую исследовательскую поддержку от Bristol-Myers Squibb и Takeda Pharmaceuticals.

Финансирование / поддержка: Это исследование было поддержано грантами Национальных институтов здравоохранения K23 AG038357 (д-р Vossel), K23 AG031861 (д-р Rabinovici) и P50 AG023501 и P01 AG19724 (д-р Миллер), Французским фондом болезни Альцгеймера Джона Дугласа ( Drs Vossel and Rabinovici), грант пилотного проекта Центра исследования болезни Альцгеймера Калифорнийского университета в Сан-Франциско (д-р Vossel) и подарок от S.Фонд Д. Бектеля-младшего (доктор Мук).

Дополнительные материалы: Мы благодарим Хорхе Палопа, доктора философии, и Паскаля Санчеса, доктора философии, за полезные комментарии к рукописи; Камалини Ранасингхе, MBBS, PhD, за помощь в изучении медицинских карт; Уильям Джагуст, доктор медицины, для получения изображений с помощью позитронно-эмиссионной томографии питсбургского соединения B, меченного углеродом 11; Анна Каридас, BA, для генотипирования апоЕ ; Анне Лизе Лучидо, PhD, за редакционную рецензию; Джону К. У. Кэрроллу за поддержку графики; и Монике Дела Крус, BS, за административную помощь.

2) Хаузер WA, Моррис ML, Хестон LL, Андерсон VE. Судороги и миоклонус у пациентов с болезнью Альцгеймера. Неврология . 1986; 36 (9): 1226-1230.PubMedGoogle ScholarCrossref 3.Romanelli MF, Моррис JC, Ашкин К., Кобен ЛА. Болезнь Альцгеймера на поздней стадии является фактором риска приступов с поздним началом. Arch Neurol . 1990; 47 (8): 847-850.PubMedGoogle ScholarCrossref 4.Volicer L, Смит S, Волайсер BJ.Влияние судорог на прогрессирование деменции типа Альцгеймера. Деменция . 1995; 6 (5): 258-263.PubMedGoogle Scholar5.Mendez М, Лим G. Судороги у пожилых пациентов с деменцией: эпидемиология и лечение. Препараты старения . 2003; 20 (11): 791-803. PubMedGoogle ScholarCrossref 6. Аматниек JC, Hauser Вашингтон, Дель-Кастильо-Кастанеда C, и другие. Заболеваемость и предикторы судорог у пациентов с болезнью Альцгеймера. Эпилепсия .2006; 47 (5): 867-872.PubMedGoogle ScholarCrossref 7.Cabrejo L, Гайан-Марешаль L, Лакерриер А, и другие. Фенотип, связанный с дупликацией APP в пяти семьях. Мозг . 2006; 129 (pt 11): 2966-2976.PubMedGoogle ScholarCrossref 8.McAreavey MJ, Баллинджер BR, Фентон GW. Эпилептические припадки у пожилых пациентов с деменцией. Эпилепсия . 1992; 33 (4): 657-660.PubMedGoogle ScholarCrossref 9. Förstl H, Бернс А, Леви R, Кэрнс N, Лютерт П, Лантос П.Неврологические признаки болезни Альцгеймера: результаты проспективного клинического и невропатологического исследования. Arch Neurol . 1992; 49 (10): 1038-1042.PubMedGoogle ScholarCrossref 10.Morris JC, Сторандт М, Миллер JP, и другие. Легкие когнитивные нарушения представляют собой раннюю стадию болезни Альцгеймера. Arch Neurol . 2001; 58 (3): 397-405.PubMedGoogle ScholarCrossref 11.Winblad Б. Палмер К, Кивипельто М, и другие. Легкие когнитивные нарушения — вне противоречий, к консенсусу: отчет Международной рабочей группы по легким когнитивным нарушениям. J Intern Med . 2004; 256 (3): 240-246.PubMedGoogle ScholarCrossref 12.McKhann G, Драхман D, Фольштейн М, Кацман R, Цена D, Стадлан ЭМ. Клиническая диагностика болезни Альцгеймера: отчет рабочей группы NINCDS-ADRDA под эгидой Целевой группы по болезни Альцгеймера Министерства здравоохранения и социальных служб. Неврология . 1984; 34 (7): 939-944.PubMedGoogle ScholarCrossref 13. Фишер. RS, ван Эмде Боас W, Блюм W, и другие.Эпилептические припадки и эпилепсия: определения, предложенные Международной лигой против эпилепсии (ILAE) и Международным бюро эпилепсии (IBE). Эпилепсия . 2005; 46 (4): 470-472. PubMedGoogle ScholarCrossref 14.Berg AT, Беркович SF, Броди MJ, и другие. Пересмотренная терминология и концепции для организации припадков и эпилепсий: отчет Комиссии ILAE по классификации и терминологии, 2005-2009 гг. Эпилепсия . 2010; 51 (4): 676-685.PubMedGoogle ScholarCrossref 15.Rabinovici GD, Furst Эй Джей, О’Нил JP, и другие. ПЭТ-изображение 11C-PIB при болезни Альцгеймера и лобно-височной долевой дегенерации. Неврология . 2007; 68 (15): 1205-1212.PubMedGoogle ScholarCrossref 16. Национальный институт старения; Рабочая группа Института Рейгана по диагностическим критериям нейропатологической оценки болезни Альцгеймера. Консенсусные рекомендации по патологоанатомической диагностике болезни Альцгеймера. Нейробиол Старение .1997; 18 (4) (доп.): S1-S2.PubMedGoogle ScholarCrossref 17.Annegers JF, Hauser Вашингтон, Коан SP, Рокка WA. Популяционное исследование судорог после черепно-мозговой травмы. N Engl J Med . 1998; 338 (1): 20-24.PubMedGoogle ScholarCrossref 18.Plassman БЛ, Гавлик RJ, Стеффенс ОКРУГ КОЛУМБИЯ, и другие. Документированная травма головы в раннем взрослом возрасте и риск болезни Альцгеймера и других деменций. Неврология . 2000; 55 (8): 1158-1166.PubMedGoogle ScholarCrossref 19. Роберсон ED, Гессен JH, Роза KD, и другие. Лобно-височная деменция прогрессирует до смерти быстрее, чем болезнь Альцгеймера. Неврология . 2005; 65 (5): 719-725.PubMedGoogle ScholarCrossref 20, Фольштейн. MF, Фольштейн SE, McHugh PR. «Мини-психическое состояние»: практический метод оценки когнитивного состояния пациентов для клинициста. J Psychiatr Res . 1975; 12 (3): 189-198. PubMedGoogle ScholarCrossref 21.Иризарри MC, Джин Она F, и другие. Частота впервые возникших приступов при болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести. Arch Neurol . 2012; 69 (3): 368-372.PubMedGoogle ScholarCrossref 22. Scarmeas N, Хониг LS, Чой ЧАС, и другие. Судороги при болезни Альцгеймера: у кого, когда и как часто? Arch Neurol . 2009; 66 (8): 992-997.PubMedGoogle ScholarCrossref 23.Hesdorffer Округ Колумбия, Хаузер Вашингтон, Аннегерс JF, Кокмен Э, Рокка WA.Деменция и неспровоцированные приступы у взрослых. Неврология . 1996; 46 (3): 727-730.PubMedGoogle ScholarCrossref 24.Cretin B, Blanc Ф, Готье C, Sellal F. Эпилептический амнезический синдром, выявляющий болезнь Альцгеймера. Epilepsy Res . 2012; 102 (3): 206-209.PubMedGoogle ScholarCrossref 26.Liedorp М, Стам CJ, ван дер Флиер WM, Pijnenburg Я. Шелтенс P. Распространенность и клиническое значение эпилептиформных разрядов ЭЭГ в большой когорте клиники памяти. Демент Гериатр Cogn Disord . 2010; 29 (5): 432-437.PubMedGoogle ScholarCrossref 27. Пономарева Н.В., Коровайцева Г.И., Рогаев EI. Изменения ЭЭГ у людей без деменции, связанные с генотипом аполипопротеина E и риском болезни Альцгеймера. Нейробиол Старение . 2008; 29 (6): 819-827.PubMedGoogle ScholarCrossref 28.Butler CR, Грэм KS, Ходжес JR, Капур N, Wardlaw JM, Земан AZ. Синдром преходящей эпилептической амнезии. Энн Нейрол . 2007; 61 (6): 587-598.PubMedGoogle ScholarCrossref 29.Palop JJ, подбородок Джей, Роберсон ED, и другие. Аберрантная возбуждающая нейрональная активность и компенсаторное ремоделирование тормозных цепей гиппокампа на мышиных моделях болезни Альцгеймера. Нейрон . 2007; 55 (5): 697-711.PubMedGoogle ScholarCrossref 30.Ala TA, Beh Иди, Фрей WH II. Чистый склероз гиппокампа: редкая причина деменции, напоминающей болезнь Альцгеймера. Неврология . 2000; 54 (4): 843-848.PubMedGoogle ScholarCrossref 31.Mayeux Р, Оттман R, Maestre ГРАММ, и другие. Синергетические эффекты черепно-мозговой травмы и аполипопротеин-эпсилон 4 у пациентов с болезнью Альцгеймера. Неврология . 1995; 45 (3, pt 1): 555-557.PubMedGoogle ScholarCrossref 32.Belcastro V, Коста C, Галлетти F, Пизани F, Калабрези П, Парнетти Монотерапия леветирацетамом у пациентов с болезнью Альцгеймера с поздними приступами: проспективное обсервационное исследование. евро J Neurol . 2007; 14 (10): 1176-1178.PubMedGoogle ScholarCrossref 33.Cumbo Э, Лигори LD. Леветирацетам, ламотриджин и фенобарбитал у пациентов с эпилептическими припадками и болезнью Альцгеймера. Эпилептическое поведение . 2010; 17 (4): 461-466.PubMedGoogle ScholarCrossref 34.Tsiouris JA, Патти PJ, Tipu О, Рагуту S. Неблагоприятные эффекты фенитоина, назначаемого при поздних приступах у взрослых с синдромом Дауна. Неврология .2002; 59 (5): 779-780.PubMedGoogle ScholarCrossref 35.Rao СК, Голубь G, Cascino GD, Петерсен RC. Рецидивирующие приступы у пациентов с деменцией: частота, типы приступов и исход лечения. Эпилептическое поведение . 2009; 14 (1): 118-120.PubMedGoogle ScholarCrossref 36.Tariot ПН, Шнайдер LS, Каммингс J, и другие; Совместная исследовательская группа по болезни Альцгеймера. Хронический прием дивалпроекса натрия для уменьшения возбуждения и клинического прогрессирования болезни Альцгеймера. Arch Gen Psychiatry . 2011; 68 (8): 853-861.PubMedGoogle ScholarCrossref 37.Fleisher AS, Truran Д, Май JT, и другие; Совместное исследование болезни Альцгеймера. Хроническое употребление дивалпроекса натрия и атрофия мозга при болезни Альцгеймера. Неврология . 2011; 77 (13): 1263-1271.PubMedGoogle ScholarCrossref 38.Palop JJ, Mucke L. Вызванная амилоидом-бета дисфункция нейронов при болезни Альцгеймера: от синапсов к нейронным сетям. Нат Neurosci .2010; 13 (7): 812-818.PubMedGoogle ScholarCrossref 39.Verret L, Манн EO, Hang ГБ, и другие. Тормозные связи дефицита интернейронов изменили сетевую активность и когнитивную дисфункцию в модели Альцгеймера. Ячейка . 2012; 149 (3): 708-721.PubMedGoogle ScholarCrossref 40.Busche Массачусетс, Чен X, Хеннинг HA, и другие. Критическая роль растворимого амилоида-β в ранней гиперактивности гиппокампа на мышиной модели болезни Альцгеймера. Proc Natl Acad Sci U S A .2012; 109 (22): 8740-8745.PubMedGoogle ScholarCrossref 41.Sanchez ЧП, Чжу L, Верре L, и другие. Леветирацетам подавляет дисфункцию нейронной сети и устраняет синаптический и когнитивный дефициты в модели болезни Альцгеймера. Proc Natl Acad Sci U S A . 2012; 109 (42): E2895-E2903.PubMedGoogle ScholarCrossref 42.Koh MT, Haberman RP, Фоти С, МакКаун TJ, Галлахер М. Стратегии лечения, направленные на избыточную активность гиппокампа, приносят пользу пожилым крысам с когнитивными нарушениями. Нейропсихофармакология . 2010; 35 (4): 1016-1025.PubMedGoogle ScholarCrossref 43.Bakker А, Краусс GL, Альберт РС, и другие. Снижение гиперактивности гиппокампа улучшает когнитивные способности при амнестических легких когнитивных нарушениях. Нейрон . 2012; 74 (3): 467-474.PubMedGoogle ScholarCrossref 44.Leach MJ, Марден CM, Миллер AA. Фармакологические исследования ламотриджина — нового потенциального противоэпилептического препарата. II: нейрохимические исследования механизма действия. Эпилепсия . 1986; 27 (5): 490-497.PubMedGoogle ScholarCrossref 45.Meehan А.Л., Ян X, Макадамс BD, юань L, Ротман SM. Новый механизм действия противоэпилептических препаратов: везикулярное проникновение может опосредовать действие леветирацетама. Дж. Нейрофизиол . 2011; 106 (3): 1227-1239.PubMedGoogle ScholarCrossref 46.Busche MA, Eichhoff G, Адельсбергер ЧАС, и другие. Кластеры гиперактивных нейронов возле амилоидных бляшек на мышиной модели болезни Альцгеймера. Наука . 2008; 321 (5896): 1686-1689.PubMedGoogle ScholarCrossref 47.Putcha D, кирпичный дом М, О’Киф K, и другие. Гиперактивация гиппокампа, связанная с истончением кортикального слоя в характерных для болезни Альцгеймера регионах у пожилых людей без деменции. Дж. Neurosci . 2011; 31 (48): 17680-17688. PubMedGoogle ScholarCrossref

Роль судорог в болезни Альцгеймера привлекает к себе запоздалое внимание

Ученые, изучающие болезнь Альцгеймера, в основном игнорируют роль приступов, но это начинает меняться, и новые исследования показывают, что они могут дать представление о прогрессировании болезни и помочь в решении проблемы. способ лечения.

Для неврологов неудивительно, что у некоторых людей возникают судорожные припадки на поздних стадиях болезни. Фактически, второй пациент, которому когда-либо поставили диагноз Альцгеймера более века назад, страдал от них. Но поскольку повреждение мозга может вызвать судороги, долгое время считалось, что это всего лишь еще одна жертва деградации мозга.

Сейчас накапливаются свидетельства того, что такая аномальная электрическая активность встречается гораздо чаще и возникает намного раньше — и, возможно, даже предшествует очевидным признакам потери памяти.Это повышает вероятность того, что судороги могут быть тесно связаны с прогрессированием заболевания.

объявление

Новое исследование, подтверждающее эту гипотезу, было представлено на Международной конференции Ассоциации Альцгеймера в Лос-Анджелесе на этой неделе. В одном исследовании приняли участие 55 пациентов в возрасте от 50 до 69 лет, поступивших в израильский медицинский центр с первым известным припадком. У четверти из них развилось слабоумие — в среднем до установления диагноза восемь с половиной лет.Другое исследование с участием почти 300000 ветеранов США старше 55 лет показало, что судороги вдвое увеличивают риск развития деменции в период от одного до девяти лет спустя.

Известно, что причины болезни Альцгеймера выявить сложно, поскольку она сложна, прогрессирует медленно и может иметь много разных триггеров. Обнаружение связи между приступами и деменцией ни в коем случае не является доказательством причинной связи, но в новые исследования были исключены люди с известными факторами риска как эпилепсии, так и болезни Альцгеймера, такими как цереброваскулярные заболевания и черепно-мозговые травмы.

объявление

«Нам пришлось разработать очень консервативное исследование, которое исключит этих участников, — сказал Офир Керет, невролог из Калифорнийского университета в Сан-Франциско, который участвовал в обоих исследованиях, — потому что мы хотели изолировать эффект, который может иметь эпилепсия. . »

Микела Галлахер, профессор психологии и нейробиологии Университета Джона Хопкинса, сказала, что исследователи использовали «хорошие критерии для определения неспровоцированных припадков, независимо от того, что могло быть причиной [эпилептической активности]», и указала на большой размер выборки и длительный период времени. для отслеживания траектории здоровья каждого ветерана как двух сильных сторон исследования.Одна слабость, которую она отметила, заключается в том, что данные о состоянии здоровья ветеранов, использованные в исследовании, не позволяют исследователям различать болезнь Альцгеймера и другие типы деменции. Ни исследование ветеранов, ни меньшее исследование еще не опубликовано в рецензируемом журнале.

Два дополнительных исследования, представленных во время стендовой сессии на конференции, показали, что у людей с болезнью Альцгеймера было больше припадков, чем у нормальной контрольной группы. Однако одно из этих исследований, которое также не опубликовано, искало доказательства приступов до постановки диагноза болезни Альцгеймера и не смогло найти такой связи.Ведущий исследователь этой работы невролог Джонатан Фоглейн из Немецкого центра нейродегенеративных заболеваний и LMU в Мюнхене, тем не менее, назвал исследование Керета «очень и очень интересным» и сказал, что результаты могут соответствовать предыдущим исследованиям, показывающим, что судороги могут возникать до того, как начало деменции у некоторых людей с болезнью Альцгеймера.

Леннарт Маке, директор Института неврологических заболеваний Гладстона и профессор Калифорнийского университета в Сан-Франциско, с начала 2000-х изучал взаимосвязь между эпилепсией и болезнью Альцгеймера как на животных, так и на людях.В интервью он отметил, что одна из причин, по которой результаты исследований могут отличаться, заключается в том, что некоторые типы припадков легко пропустить. «Когда мы посмотрели на пациентов, которые обратились в UCSF с эпилепсией и болезнью Альцгеймера, стало ясно, что большая часть их эпилепсии протекала без судорог», — сказал Мак.

Пациенты с такими так называемыми парциальными припадками могут останавливаться и смотреть или испытывать психические явления, такие как дежавю. Приступы, которые можно обнаружить на ЭЭГ во время ночного сеанса тестирования, часто пропускаются во время стандартных дневных тестов, которые могут длиться всего 20 минут.

В статье 2016 года Макке, который не участвовал в исследовании, представленном на этой неделе, сообщил, что более 40 процентов пациентов с болезнью Альцгеймера, которых он изучал, имели эпилептическую активность. Макке сказал, что он и его коллеги также обнаружили в более раннем исследовании, что «приступы приступов не были поздними в игре, но могли произойти незадолго до того, как проявится когнитивный спад».

Исследования на мышах подтверждают гипотезу о том, что судороги или другие эпилептические явления иногда могут быть ранним признаком болезни Альцгеймера.Ученые зафиксировали такую ​​аномальную электрическую активность в мозге мышей до того, как они начали накапливать амилоидные бляшки или клубки тау, оба признака болезни Альцгеймера. Многие из этих событий не имели внешних проявлений, что снова указывает на то, что распространенность эпилептической активности может оставаться нераспознанной и, следовательно, недооцененной.

Судороги — крайний пример дисбаланса функции мозга. Обычно класс клеток, называемых тормозными нейронами, которым до недавнего времени уделялось мало внимания, действуют так же, как вышибалы в ночном клубе.Их работа — управлять синхронизацией и потоком мозговых сигналов и держать под контролем возбуждающие нейроны. С возрастом тормозящие нейроны становятся менее эффективными, что приводит к хронической гиперактивности. Гиперактивность низкого уровня была обнаружена в гиппокампе — области мозга, критически важной для памяти — как у грызунов, так и у пожилых людей с легкими когнитивными нарушениями.

Исследователи однажды предположили, что гиперактивность — это компенсаторный механизм, компенсирующий работу мозга, которая не справлялась с когнитивными потребностями.Сейчас многие считают, что верно обратное — что гиперактивность является патологией и нарушает память, и что этот дисбаланс является основным признаком болезни Альцгеймера.

«Я думаю, что есть признание, что не просто судороги являются настоящей аномалией мозга, — сказал Галлахер, — но и повышенная возбудимость на самых ранних стадиях».

Галлахер проверяет эту теорию в клинических испытаниях. В ходе короткого испытания фазы 2, завершенного в 2017 году, использовался распространенный противосудорожный препарат леветирацетам и измерялась пониженная активность в гиппокампе подопытных в сочетании с улучшением результатов тестов на память.

Галлахер основал компанию AgeneBio, которая в настоящее время набирает 830 субъектов для клинического исследования фазы 3 с использованием специально разработанной версии препарата с низкой дозой. Пациенты с легким когнитивным нарушением, предшествующим болезни Альцгеймера, будут принимать препарат в течение полутора лет, чтобы «снизить нервную активность», сказал Галлахер, и посмотреть, будет ли болезнь прогрессировать медленнее. Три более мелких испытания фазы 2 с использованием аналогичной стратегии также находятся в стадии реализации, спонсируемые Медицинским колледжем Висконсина, Университетом Миннесоты, Университетом Сан-Франциско и больницами Оксфордского университета.

Mucke, как и Галлахер и многие другие нейробиологи, считает, что феномен гиперактивности «созрел для открытия дополнительных терапевтических точек входа, которые могут быть не только симптоматически полезными, но и потенциально могут влиять на болезнь». Он отмечает, что ритмы мозга оказывают сильное влияние на функцию иммунной системы мозга, которая все больше участвует в патогенезе болезни Альцгеймера.

На данный момент остается вопрос, являются ли приступы или гиперактивность низкого уровня результатом болезни Альцгеймера, ускорителя, раннего предупреждающего знака, фактора риска, триггера или какой-то сложной комбинации.Чтобы попытаться выяснить это, исследователи указывают на необходимость проведения большего количества испытаний с использованием чувствительных биомаркеров для диагностики как судорог, так и болезни Альцгеймера, большого количества испытуемых и контрольных групп, а также длительного периода наблюдения.

Как минимум было бы полезно знать, являются ли новые приступы у пожилых людей предвестником болезни. Керет, сотрудник Глобального института здоровья мозга при UCSF, отмечает, что, хотя до сих пор нет проверенных лекарственных препаратов для лечения болезни Альцгеймера, некоторые изменения в образе жизни, такие как упражнения или управление известными факторами риска деменции, могут быть полезны для отсрочки начала болезни. болезнь.

Итак, «если мы действительно установим, что это ранний признак, я был бы очень заинтересован в оценке», — сказал Керет, — «успешны ли вмешательства на данном этапе».

Ключевые слова

biorxivBIORXIVbioRxivbioRxiv Лаборатория Холодной Спринг-Харбор 10.1101 / 355255biorxiv; 355255v2biorxiv; 3552553552553552551.2 Регулярная статьяНовые результатыНеврологияЗахват удаленной активации Института эпилепсии им. Д.К. Цюрих и ETH Zurich, CH-8057 Zurich, Switzerland 20182562018296201825620182962018355255256201825620182562018 © 2018, Автор: Cold Spring Harbor Laboratory2018

Правообладателем данного препринта является автор.Все права защищены. Материал не может быть распространен, повторно использован или адаптирован без разрешения автора.

Спонтанная фокальная синхронизация коллективных импульсов с последующими индуцированными бегущими волнами может происходить в кортикальном листе и в культивируемых планарных нейронных сетях. В первом случае это хорошо известная фокальная эпилепсия, приводящая к припадку, а во втором эта синхронизация происходит из одного из нескольких устойчивых мест зарождения, что приводит к так называемому всплеску популяции. Предполагая функциональное сходство между участками зародышеобразования и эпилептическими очагами без поражения, основная нерешенная проблема в обоих случаях заключается в том, что неясно, происходит ли активация очага изнутри (т.е.т.е. автономно относительно взаимодействия с окружающей нервной тканью) или внешне. «Внутренний» сценарий подразумевает, что пространственно фокус содержит некоторые кардиостимуляторы. В свою очередь, некоторые экспериментальные данные указывают на сложную пространственно нелокальную активацию эпилептического очага. Здесь мы предлагаем генеративную механистическую модель планарной нейронной сети, в которой пространственная конфигурация нейронов кардиостимулятора искусственно спроектирована для решения вышеупомянутой проблемы: все кардиостимуляторы помещены в круговое центральное пятно.Не затрагивая глобальный динамический режим, это существенно помогает прояснить процесс активации, визуализация которого затруднена в естественной пространственно-однородной конфигурации. Мы показываем в моделировании, что сайты зародышеобразования (i) могут появляться в пространственных областях, где кардиостимуляторы полностью отсутствуют, и (ii) могут быть активированы даже без прямой связи от кардиостимуляторов. Эти результаты демонстрируют принципиальную возможность внешней или удаленной активации очагового источника эпилептической активности в головном мозге.Предлагаемая детерминированная модель предоставляет средства для систематического и воспроизводимого изучения этого сетевого явления.

Ключевые слова: планарная нейронная сеть, краткосрочная синаптическая пластичность, популяция, спик-нуклеация, фокальная эпилепсия, модель, ранняя версия, да1.Введение. Экспериментальные исследования пиковой активности живого мозга (‘in vivo’) относительно сложны, поскольку требуют внутричерепных хирургических вмешательств.Тем не менее, операция часто является необходимостью в случае лекарственно-устойчивой фокальной эпилепсии, когда внутричерепная электроэнцефалография или электрокортикография (ЭКоГ) используются для точной пространственной идентификации зоны начала припадка (SOZ) и для оценки исхода приступа. его резекция. В то же время доля полностью успешных исходов «без припадков» (обычно называемых классом 1 Энгеля) еще ниже 75% [1–7]. Действительно, появляется все больше свидетельств того, что эпилепсия, особенно эпилепсия без поражения, является скорее сетевым заболеванием или, другими словами, возникающей сетевой дисфункцией, и что локальная эпилептогенная зона может быть лишь «верхушкой айсберга» [8–8]. 15].

В частности, записи ЭКоГ позволили идентифицировать существование нескольких так называемых локальных областей гиперсинхронии (LHR) в головном мозге пациентов с фокальной эпилепсией [8] (см. Также [9]). LHR были стабильными и обычно располагались вблизи клинически установленной SOZ, но иногда они были относительно удалены от нее. В последних случаях хирургическая резекция была неудачной, т. Е. Эпилептические припадки продолжались. Более поздние данные о фокальной эпилепсии выявили пространственную нелокальность статистически значимых предвестников активации источника эпилепсии, т.е.е. что прогнозирующая пиковая активность при фокальной эпилепсии может происходить вне фокуса [10–12, 15]. Несмотря на разнообразие вычислительных моделей эпилепсии (обзор в [16–21]), механистическая нейронно-сетевая модель этого пространственно нелокального взаимодействия в настоящее время отсутствует.

Здесь важно проводить различие между двумя проблемами: (i) как источник эпилепсии активируется в начале иктального события и (ii) как активированный источник влияет на функциональное состояние остальной нейронной сети. .Последний вопрос изучен гораздо более широко [13, 14, 22–31], чем первый. В дальнейшем мы сосредоточимся на формулировании биофизической сетевой модели, полезной для изучения первого вопроса.

С этой целью мы проводим аналогию между фокальной эпилепсией и аналогичным явлением, наблюдаемым в двумерных или планарных нейронных сетях, выращенных в искусственных условиях (’in vitro’) из первоначально диссоциированных нейронов. Действительно, планарные нейронные сети in vitro, обычно размещаемые на поверхности многоэлектродных решеток (MEA), регулярно используются в качестве простейшей экспериментальной модели коры головного мозга.Уникальность этой модельной системы состоит в том, что такая нейронная сеть изолирована от внешнего мира, то есть с самого начала лишена сенсорного восприятия, что оказывает существенное влияние на формирование корковых нейронных сетей in vivo. Благодаря этой изоляции, экспериментально хорошо установлено, что спонтанная пиковая активность таких сетей, несмотря на значительные различия от сети к сети [32, 33], проявляет некоторые универсальные особенности [34–61]. В частности, это часто показывает нерегулярно повторяющиеся события пиковой синхронизации, так называемые «всплески / всплески популяции / сети» (все четыре комбинации встречаются в литературе как обозначения, в дальнейшем мы используем «всплески популяции»).

Эти события имеют явное сходство с иктальными событиями при фокальной эпилепсии. Действительно, анализ пространственно-временных паттернов во время последовательности всплесков популяции (PS) [36, 37, 41, 55, 60, 62, 63] выявил существование нескольких стабильных и спонтанно возникающих сайтов зарождения синхронной всплесковой активности, подобных LHR [ 8], эпилептические «удушающие точки» [15] или, как правило, эпилептические очаги [9, 11–14]. Следовательно, есть привлекательная возможность пролить свет на давнюю проблему происхождения эпилептического очага и инициации его активности, задав те же вопросы для сайтов нуклеации PS в культивируемых нейронных сетях.

Однако, несмотря на то, что происхождение, стабильность и функциональная роль режима спонтанных, нерегулярно повторяющихся ПС интенсивно изучаются [42, 51, 52, 55, 58–60, 64–78], некоторые ключевые Аспекты, в том числе механистическое объяснение инициирования ПК и эффекта зародышеобразования, еще предстоит разгадать. К счастью, есть два стимулирующих фактора. С одной стороны, современные экспериментальные методы, такие как MEA на основе КМОП [79–84], визуализация улучшенного кальция [52, 55] и специальные красители, чувствительные к напряжению [85, 86], обеспечивают высокую точность визуализация пространственно-временных паттернов во время PS.С другой стороны, разработка биофизических пространственно встроенных сетевых моделей [55, 60, 63, 87–92] позволяет проводить эффективные численные модели, напрямую сопоставимые с экспериментальными результатами.

Прежде чем продолжить, стоит отметить, что подобные явления, т.е. спонтанные PS, их пространственное зарождение и связанные с ними «UP-состояния» спайков сети неоднократно наблюдались в культурах органотипических срезов мозга [93-101]. В отличие от культивируемых сетей изначально диссоциированных нейронов, эти системы по существу сохраняют специфический (и неизвестный) сетевой коннектом и соседство клеточного типа и имеют относительно высокую плотность клеток.Следовательно, гораздо сложнее как разработать генеративные сетевые модели для срезов культур, так и вывести статистически достоверные прогнозы на основе моделирования.

Механистическое моделирование спонтанных ПС было начато с новаторской работы [102] (см. Также [103, 104]), в которой была предложена модель рекуррентной сети нейронов с утечкой интегрирующего и пожарного (LIF) с короткими -временная синаптическая пластичность, демонстрирующая нерегулярные PS в моделировании.

В [63] мы предложили обобщение модели [102] на случай пространственно-зависимой топологии сети, где вероятность образования синаптической связи экспоненциально уменьшается с расстоянием между нейронами.Примечательно, что сеть, созданная таким образом, имеет структурную топологию типа «маленький мир» [105], что согласуется с экспериментальными данными [38, 39]. Было показано, что в таких планарных нейронных сетях пространственно-временной паттерн PS неоднороден: всплески популяции происходят вероятным образом из одного из нескольких спонтанно образованных стационарных сайтов зарождения, откуда возникают бегущие волны синхронной всплесковой активности и распространяются дальше. зажигание более многочисленных сайтов вторичной нуклеации, которые не могут активироваться самостоятельно (см.с пространственно-временной нервной активностью во время судорог у человека [30, 31]). Важно отметить, что тип структурной топологии сети, по-видимому, играет ключевую роль в формировании центров зародышеобразования (наряду с более общим влиянием на коллективные спайки [61, 88, 106–108]). Например, PS возникают без начального зарождения [63], если топология сети имеет «случайный» тип [105], связанный с классической моделью случайного графа Эрдоша-Реньи.

Наконец, будучи полностью детерминированной динамически, генеративная модель [63] гарантирует (i) полную воспроизводимость всех симуляций и (ii) возможность систематического изучения влияния любого параметра модели на результат симуляции путем сравнения с некоторой эталонной симуляцией. .

В настоящем исследовании, используя модель [63], мы показываем, что места зарождения PS могут происходить пространственно нелокально по отношению к пейсмекерам (это автономно активные нейроны, которые периодически генерируют спайки в отсутствие входящих сигналов). Для этого мы используем фундаментальное преимущество моделирования, создавая такую ​​пространственную конфигурацию пейсмекеров и остальных нейронов, которая не может быть получена экспериментально из-за невозможности, во-первых, определить функциональную идентичность нейрона на стадии формирование сети и, во-вторых, размещение определенных нейронов с пространственной точностью в геометрически определенных областях.В частности, мы разместили все кардиостимуляторы в центральной круглой точке. Не затрагивая глобальный динамический режим, это существенно помогает прояснить процесс активации, визуализация которого затруднена в естественной пространственно-однородной конфигурации. Моделирование показало, что сайты зародышеобразования (i) могут возникать в пространственных областях, где кардиостимуляторы полностью отсутствуют, и (ii) могут быть активированы даже без прямой связи с кардиостимуляторами.

Предполагая правомерность качественной экстраполяции модельной системы на корковый лист, полученные результаты предполагают возможность дистанционной активации источника эпилептической активности в головном мозге.Это благоприятно коррелирует с недавними экспериментальными данными по фокальной эпилепсии [10–12, 15] (см. Также [8, 9]), где была указана пространственная нелокальность предвестников активации источника эпилепсии. Сравнивая эти результаты с нашими, мы подразумеваем, что активация источника эпилепсии в основном происходит через горизонтальные, «внутрислойные» связи коры головного мозга. Обратите внимание на то, что предыдущие механистические нейронно-сетевые модели фокальной эпилепсии [109, 110] (а также феноменологические модели нейронной массы / поля, например.g., [111–119]) явно не адресуют удаленную активацию. Наконец, стоит также отметить, что результаты моделирования подтверждают сделанное в методе прогнозирования приступов [120] предположение об участии удаленных нейронов в активации SOZ.

2. Методы 2.1. Модель нейронной сети

Она состоит из трех основных компонентов: (i) алгоритм для создания сетевого коннектома, (ii) модель нейрона и (iii) модель синапса, описывающая взаимодействие между нейронами. Обычно в сети 80% возбуждающих и 20% тормозных нейронов [49, 121–124].

2.1.1. Модель сетевого коннектома

Связи между нейронами формируются следующим образом. N точечных нейронов равномерно распределены по площади L × L единичного размера (L = 1). Тогда плотность вероятности P (r) для обнаружения двух нейронов на расстоянии r друг от друга определяется выражением (r выражается в единицах L) такой что.

Мы предполагаем, что вероятность образования односторонней связи между каждой парой нейронов зависит от расстояния r между ними как [125–127] (в технике это иногда называют моделью Ваксмана [128]). где λ — характерная длина соединения, которая также выражается в единицах L.Для простоты λ выбирается независимо от типов пре- и постсинаптических нейронов (т.е. от того, являются ли нейроны возбуждающими или тормозящими). Поскольку квадратная область представляет собой выпуклый набор точек, мы предположили, что межнейронные связи могут быть смоделированы отрезками прямых линий. Главное, чтобы соединения не выходили за границы квадрата. Благодаря этому нейроны в непосредственной близости от границ имеют меньше связей. Чтобы упростить модель, формирование аутаптических связей (т.е. самоподключений) запрещено.Результирующее распределение длин межнейронных связей дается произведением p _con (r, λ) P (r), которое достигает своего максимума при r ≈ λ для λ,: S 0. 1 (см. Рис. 1). Среднее количество межнейронных связей в сети из N нейронов равно N _con (λ) = p̄ _con (λ) N (N — 1), где усредненная по пространству вероятность Функция p̄ _con (λ) монотонно возрастает с ростом λ, асимптотически достигая единицы на бесконечности. При λ ≪ 1 он имеет простой вид p̄ _con (λ) ≈ 2πλ ² .Для всего диапазона λ приближенное аналитическое выражение p̄ _con (λ) приведено в [63]. В свою очередь, среднее количество исходящих соединений на нейрон равно m = p _con (λ) (N — 1).

biorxiv; 355255v2 / FIG1F1fig1FIG. 1.

Левый график: Плотность вероятности P (r), заданная формулой (1), обнаружения двух точечных нейронов, случайно и независимо брошенных на квадрат L × L, на расстоянии r друг от друга. На вставке: нормированное среднее значение общего количества межнейронных связей для сети из N нейронов как функция параметра λ (см. (2) и (3)).Правый график: Плотность вероятности F (ν), заданная формулой (10), для собственных частот ν нейронов водителя ритма (сплошная линия — возбуждающие нейроны, пунктирная линия — тормозящие нейроны; разница возникает из-за разных значений рефрактерного периода) , если фоновые токи распределены неотрицательным и ограниченным сверху нормальным распределением (7). Вставка: Доля нейронов водителя ритма N _pm / N (формула (11) с I _max = 20 пА) как функция двух основных параметров нормального распределения (7) фоновых токов — среднего μ и стандартного отклонения. σ.Закрашенный серый кружок показывает значения, использованные в численных экспериментах. Критическое значение фонового тока, выше которого нейрон является водителем ритма, составляет I _c = 15 пА.

Задержки, возникающие в результате равномерного распространения спайков по аксонам, рассчитываются по формуле где τ _del — общая задержка распространения спайка вдоль аксона длиной r, τ _{del, min} — минимальная задержка аксона, одинаковая для всех синапсов, а v _sp — постоянная скорость распространения спайка вдоль аксон.Обратите внимание, что распределение задержек аксонов (4) также определяется произведением p _con (r, λ) P (r).

Числовые значения параметров для модели сетевого коннектома: N = 50000, λ = 0. 01L, которые дают m̄ = 32 исходящих соединения на нейрон (ср. [130]), τ _{del, min} = 0,2 мс, и v _sp = 0,2 л / мс [129] с L = 1 мм по умолчанию.

2.1.2.Модель нейрона

Мы используем стандартный LIF-нейрон, не обладающий способностью к внутреннему взрыву (см. [131–134]). Подпороговая динамика трансмембранного потенциала V такого нейрона описывается уравнением где V _rest — потенциал покоя нейрона, τ _m — характерное время релаксации Vto V _rest , R _m — электрическое сопротивление мембраны нейрона, I _syn (t) — общий входящий синаптический ток, который, как функция времени t, зависит от выбора динамической модели синапса и количества входящих синапсов, I — постоянный «фоновый» ток, величина которого варьируется от нейрона к нейрону.Фоновые токи определяют разнообразие возбудимости нейронов и долю нейронов, задающих ритм в сети.

Когда трансмембранный потенциал достигает порогового значения V _th = V (t _sp ), предполагается, что нейрон испускает импульс, затем V резко падает до заданного значения V _reset , V _rest < V _{сбрасывает} th и сохраняет это значение в течение периода рефрактерности τ _ref , тогда динамика потенциала снова описывается уравнением (5).Результатом динамики LIF-нейрона является последовательность моментов генерации спайков.

Если нейрон имеет значение It, которое превышает критическое значение I _c = (V _th — V _rest ) / R _m , то этот нейрон является кардиостимулятором, т.е. периодически с частотой где I _r = (V _reset — V _rest ) / R _m , при отсутствии входящих сигналов от других нейронов. Основываясь на экспериментальных данных [135, 136], мы предполагаем, что и возбуждающие, и тормозные нейроны могут быть пейсмекерами.В свою очередь, если фоновый ток I меньше, чем I _c , то это приводит к увеличению деполяризации потенциала нейрона до некоторого асимптотического подпорогового значения, то есть к эффективной перенормировке потенциала покоя нейрона,.

Далее мы считаем, что значения фонового тока распределены в соответствии с неотрицательной и ограниченной сверху частью нормального (гауссовского) распределения со средним μ и стандартным отклонением σ, Здесь I _max — верхнее значение фонового тока, а где erf — функция ошибок, — коэффициент нормализации, обеспечивающий равенство.

Тогда плотность распределения собственных частот (6) нейронов водителя ритма определяется формулой где — функция, обратная к ν (I), см. (6). Явно получаем (подразумеваются зависимости от μ и σ) Плотность распределения F (ν) представлена ​​на рис. 1 (правый график). В свою очередь, количество кардиостимуляторов N _pm явно определяется формулой Во всех симуляциях мы предполагаем такие неравенства σ <μ c , что N _pm ≪ N.

Числовые значения параметров для модели нейрона: τ _m = 20 мс, R _m = 1 ГОм, V _покой = 0 мВ, V _th = 15 мВ, V _сброс = 13.5 мВ. Это дает значение критического тока I _c = 15 пА и I _r = 13,5 пА. Рефрактерный период τ _ref = 3 мс для возбуждающих нейронов, τ _ref = 2 мс для тормозных нейронов. Неотрицательная часть нормального распределения для фоновых токов, ограниченная выше I _max = 20 пА, имеет среднее значение µ = 7,7 пА и стандартное отклонение σ = 4,0 пА. Это дает долю (11) кардиостимуляторов N _pm / N = 3,4% с максимальным значением ν 121 Гц для возбуждающих нейронов и 138 Гц для тормозных (см. Правый график на рис.1).

2.2.3.Synapse model

Единичный вклад во входящий синаптический ток в модели TUM [102] определяется как где J — максимальная амплитуда синаптического тока, знак и величина которой зависят от типа пре- и постсинаптических нейронов (т.е. от того, является ли нейрон возбуждающим или тормозящим), а y (t) — безразмерный параметр, 0 ≤ y≤ 1, динамика которого определяется следующей системой уравнений: где x, y и z — доли синаптических ресурсов в восстановленном, активном и неактивном состоянии, соответственно, x + y + z = 1, τ _rec , τ _I — характерные времена релаксации, — дельта-функция Дирака, t _sp — момент генерации спайка в пресинаптическом нейроне, τ _del — задержка распространения спайка (см. (4)), а u — доля восстановленного синаптического ресурса, используемого для передачи сигнала через синапс, 0 ≤ u ≤ 1.Для исходящих синапсов тормозных нейронов динамика u описывается уравнением где τ _facil — характерное время релаксации, а 0

При численном моделировании все синаптические параметры, кроме τ _I , обычно распределяются со средними значениями µ _k , описанными ниже, т.е. каждый синапс имеет свое собственные уникальные значения этих параметров.Стандартные отклонения для всех распределенных параметров равны 0.5μ _k . Максимальные (или минимальные, если параметр отрицательный) значения распределений равны 4μ _k (или 1, если 4 μ _k > 1 для параметра U), а минимальные (максимальные, если параметр отрицательный) значения равны нулю (или временному шагу для постоянных времени).

Числовые значения параметров для модели синапса: τ _I = 3 мс, средние значения для нормальных распределений τ _{rec, ee} = τ _{rec, ei} = 800 мс, τ _{rec, т.е.} = τ _{rec, ii} = 100 мс, τ _{facil, т.е.} = τ _{facil, ii} = 1000 мс, J _ee = 38 пА, J _ei = 54 пА, J _{, т.е.} = J _ii = −72 пА, U _ee = U _ei = 0.5, U _{, т.е.} = U _ii = 0,04. Здесь первый строчный индекс обозначает тип (e = возбуждающий, i = тормозной) пресинаптического нейрона, а второй индекс обозначает тип постсинаптического нейрона.

2.2. Начальные условия и численный метод

Начальные условия для общих динамических переменных одинаковы для всех нейронов, V (t = 0) = V _rest , и для всех синапсов: x (t = 0) = 0.98, y (t = 0) = z (t = 0) = 0,01. Для исходящих синапсов тормозных нейронов значения u (t = 0) равны соответствующим значениям U, которые распределены нормально (см.2.1.3).

Дифференциальные уравнения для мембранного потенциала LIF-нейрона (5) и долей синаптического ресурса (13), (14) решаются численно стандартным методом Эйлера с шагом по времени dt = 0,1 мс. Все численные симуляции были выполнены на заказном программном обеспечении NeuroSim-TM [63], написанном на языке C, его исходный код может быть предоставлен авторами по запросу.

2.3.Основные выходные значения

Основными выходными значениями при численном моделировании являются растр, сетевая активность и пространственные координаты нейронов.На растре показаны моменты генерации спайков для каждого нейрона. В свою очередь, нормализованная сетевая активность (или, кратко, сетевая активность) представляет собой гистограмму, показывающую количество всплесков, генерируемых сетью в интервале времени △ t = 2 мс и деленное на общее количество нейронов, N. Координаты нейронов и растра. необходимы для реконструкции пространственно-временных паттернов пиковой активности нейронной сети. Кроме того, мы использовали данные сетевого коннектома, чтобы выделить исходящие соединения импульсных нейронов на начальной стадии всплеска популяции.

3. Результаты

При обычном моделировании планарных нейронных сетей пространственное расположение нескольких первичных сайтов зарождения PS зависит от конкретной реализации сети, а нейроны-пейсмекеры распределены пространственно однородно по всей области, как и остальные нейроны [63] . В данном случае, с целью ясной и недвусмысленной демонстрации пространственно нелокального эффекта, мы разместили все кардиостимуляторы в круглом центральном пятне так, чтобы их пространственная плотность была равна средней плотности нейронов, N / L ² = N _pm / (πR ² ), откуда мы получили значение радиуса пятна (см. Также формулу (11) для N _pm / N) Оказывается, что в такой конфигурации некоторые из мест первичного зарождения популяционных спайков могут происходить нелокально относительно места с кардиостимуляторами, т.е.е. на относительно большом удалении от него (рис. 2).

biorxiv; 355255v2 / FIG2F2fig2FIG. 2.

Моделирование пиковой активности нейронной сети, состоящей из 50 тысяч LIF-нейронов (80% возбуждающих, 20% тормозных), статистически равномерно распределенных по квадрату L × L. Синаптические связи сформированы с вероятностью p _con , что экспоненциально уменьшается с увеличением расстояния r между нейронами, p _con (r, λ) = exp (-r / λ). При λ = 0,01L это дает 32 ± 6 (среднее ± стандартное отклонение) исходящих соединений на нейрон.Все нейроны кардиостимулятора (3,4% от общего числа нейронов) локализованы исключительно в центральной круговой области радиуса R = 0,1 л. Значение R выбрано таким, чтобы средняя плотность кардиостимуляторов внутри области была такой же, как и средняя плотность нейронов по всей площади. TOP: пиковая активность сети, усредненная за 2 мс и нормализованная к общему количеству нейронов, в течение 10 секунд моделирования. ВНИМАНИЕ: сетевая активность и точный растр активных нейронов (слева) и шесть кадров соответствующей пространственной динамики (справа) для всплеска популяции, отмеченного стрелкой на верхнем графике.На кадрах синими точками изображены неактивные нейроны, а красными точками выделены активные нейроны. Каждый кадр соответствует всей области L × L. Круглая область, содержащая кардиостимуляторы, выделена серым кружком. Вне этого круга нет кардиостимуляторов. Наконец, на первых трех кадрах (A, B, C) исходящие соединения активных нейронов показаны зелеными линиями. Видно, что место зарождения популяционного спайка происходит на достаточно большом расстоянии от круглого пятна с кардиостимуляторами.Доступно дополнительное видео с пространственно-временной динамикой всплеска сети во время выбранного всплеска населения.

Альтернативно, центры зародышеобразования могут возникать локально, то есть в непосредственной близости от пятна по его периметру. Этот «локальный» случай особенно выражен (см. [36, 37, 137]), но не исключительный, если пиковая активность тормозных нейронов блокируется (см. Подробности в [63]), так что тормозящее ограничение глобальной иктальной синхронизации становится неактивным.Таким образом, активность тормозных нейронов способствует пространственно нелокальной активации сайтов нуклеации, что качественно согласуется с экспериментальными данными [138–144].

Следует отметить, что, поскольку кардиостимуляторы расположены близко друг к другу, они имеют много синаптических связей друг с другом. Это может вызвать значительное изменение их собственных частот (6) генерации всплесков. Однако вспомогательное моделирование показало, что запрет на образование связей между кардиостимуляторами не влияет на возникновение эффекта нелокальности сайтов зародышеобразования.

Для выяснения механизма нелокальной активации сайтов зародышеобразования мы провели два дополнительных эксперимента с той же нейронной сетью, активность которой показана на рис. 2. В первом эксперименте («Exp1»), начиная с данного В момент t _start мы отключили все межнейронные связи (путем обнуления амплитуд синаптического тока), длина которых была больше некоторого заданного значения l _min . Это ограничение привело бы к предотвращению активации нелокального сайта зародышеобразования, если это происходит посредством входящих соединений большой длины.При этом, чтобы раскрыть роль прямых входящих соединений от кардиостимуляторов, во втором эксперименте (’Exp2’) мы аналогичным образом отключили только исходящие соединения от кардиостимуляторов к не кардиостимуляторам.

Результаты обоих экспериментов показаны на рис. 3. Минимальное расстояние между местом зародышеобразования и пятном с кардиостимуляторами составляет 0,3L. При l _мин = 2 R = 0,2L и t _start = 7000 мс в первом эксперименте нелокальная активация сайта нуклеации исчезает, в то время как во втором эксперименте сайт нуклеации все еще активирован, что означает, что это может происходят исключительно за счет входящих соединений от других лиц, не кардиостимуляторов.

biorxiv; 355255v2 / FIG3F3fig3FIG. 3.

Два моделирования пиковой активности для той же нейронной сети, что и на рис. 2, с отключенным подмножеством межнейронных связей (обращением к нулю амплитуд синаптического тока) после момента t _start = 7000 мс, предшествующих популяции спайк, отмеченный стрелкой на рис. 2. Минимальное расстояние между соответствующим сайтом зародышеобразования и пятном с кардиостимуляторами составляет 0,3L. В первом моделировании ’Exp1’ (синяя кривая на верхнем графике здесь и на средней панели) мы отключили все межнейронные связи, длина которых была больше, чем l _мин = 2 R = 0.2 L. Во втором моделировании «Exp2» (зеленая кривая на верхнем графике и нижней панели) только исходящие соединения от кардиостимуляторов к не-кардиостимуляторам были отключены в том же диапазоне длин. TOP: пиковые активности сети, усредненные за 2 мс и нормализованные к общему количеству нейронов, в течение 10 секунд моделирования. Исходная активность (рис. 2, вверху) показана серой кривой. Перед t _start все три кривые активности полностью совпадают. СРЕДНИЙ: сетевая активность (слева) и шесть кадров соответствующей пространственной динамики (справа) для всплеска населения, отмеченного стрелкой и меткой ’1’ на верхнем графике.Другие обозначения такие же, как для соответствующей панели на рис. 2. ВНИМАНИЕ: то же, что и для средней панели, но для всплеска населения, отмеченного стрелкой и меткой ’2’ на верхнем графике. Видно, что в первом случае нелокальная активация сайта зародышеобразования исчезает, а во втором сохраняется. Дополнительное видео с пространственно-временной динамикой скачков в сети доступно для каждого из двух рассматриваемых здесь всплесков численности населения.

Чтобы узнать, верны ли эти результаты, если t _start приближается к моменту инициирования (7576 мс, см. Кадр A на рис.2) целевого всплеска популяции, мы провели те же эксперименты для трех дополнительных значений t _start : 7570, 7580 и 7590 мс. Для Exp1 при t _start = 7570 мс результат был таким же, как и раньше (см. Рис. 3), однако при t _start = 7580 мс или 7590 мс возродилась удаленная активация сайта нуклеации. В то же время как усредненная форма волны активности, так и пространственно-временная картина всплеска популяции совпадали с таковыми из исходного моделирования (рис.2) только на некотором начальном этапе (см. Кадры A-D на рис. 2 или кадры A-E на рис. 3 для Exp2), когда сайт зарождения был основным фокусом сетевой активности. Для Exp2, напротив, результаты были такими же, как и раньше, для всех трех значений t _start , хотя моменты инициирования и формы волны всплесков популяции, следующих за целевым, стали разными.

Результаты Exp2 служат фактическим доказательством того, что удаленная активация сайта зародышеобразования реализуется не через одиночные и прочные длинные связи от центрального пятна к конкретным нейронам вне пятна, а более сложным, косвенным образом.Тем не менее, как результаты изменения t _start в Exp1, так и визуальный осмотр выделенных исходящих соединений импульсных нейронов (см. Пример на рис. 2) показали, что удаленная активация действительно происходит из-за относительно длинных исходящих соединений, а не цепочкой коротких. Типичными источниками этих активирующих связей являются определенные нейроны, не вызывающие кардиостимулятора, которые мы называем «квази-кардиостимуляторами». Это возбуждающие нейроны с (i) наивысшей возбудимостью, определяемой наименьшей положительной разницей и / или (ii) наибольшим количеством сильных возбуждающих входящих связей от кардиостимуляторов или других квазитаксимуляторов.Эти свойства заставляют квази-кардиостимуляторы быть наиболее активными, но нерегулярно, среди не кардиостимуляторов. Примечательно, что петля взаимно связанных квази-кардиостимуляторов, будучи однажды активированной, может служить в течение некоторого времени настоящим водителем ритма, пока синаптическая депрессия или другая причина не деактивирует ее. Наш анализ показывает, что удаленная активация сайта зародышеобразования опосредуется одним или несколькими квази-пейсмекерами, которые, в свою очередь, возбуждаются из центральной точки.

В целом, эти три эксперимента показали, что сайты зародышеобразования могут быть активированы дистанционно, косвенно (т.е. не прямыми исходящими соединениями от кардиостимуляторов), а несколькими путями активации.

Можно предположить, что место зарождения определяется совпадением (i) пространственной близости нескольких возбуждающих нейронов с относительно высокой возбудимостью и (ii) достаточного количества эффективных связей между ними и остальной частью сети. Вероятно, что эти несколько нейронов-триггеров одинаковы по функциям, что означает способность каждого из них вызывать активацию сайта зародышеобразования.Также правдоподобно предположить, что большинство триггерных нейронов либо принадлежат к подмножеству квази-кардиостимуляторов, либо имеют сильные / множественные входящие соединения от них. В целом совершенно очевидно, что каждый сайт зарождения образован локальным функциональным кластером (LFC) из нескольких нейронов. Такие LFC для разных сайтов зародышеобразования вряд ли представляют собой одну и ту же микросхему со специфической внутренней связью, скорее это микросхемы с переменной структурой, обладающие одинаковыми топологическими свойствами (например,, триггерные нейроны внутри LFC могут образовывать подсеть «богатого клуба» [145, 146]), хотя этот вопрос требует тщательного отдельного исследования [147, 148].

Какой бы ни была структура LFC, из проведенных экспериментов ясно, что ключевую роль в нелокальной активации сайта нуклеации играют длинные исходящие соединения. Учитывая это, активация может происходить либо за счет отдельных входящих соединений с сильными синапсами, либо за счет ансамбля более слабых связей, совместная активность которых [149–151] в конечном итоге приводит к увеличению временной возбудимости нейронов, составляющих (и окружающих) LFC, и к срабатывание одного из триггерных нейронов.

3. Обсуждение

Взятые вместе, эти результаты предполагают, что сайты зародышеобразования популяционного пика могут быть дистанционно активированы из «физиологически нормального» участка сети, который имеет квазистационарную пиковую активность. Например, эта область может быть пространственным скоплением реальных или квази-кардиостимуляторов [152]. Удаленная активация существенно зависит от свойств топологии нейронной сети, в частности, от наличия достаточной доли дальних связей между нейронами [153].Такие связи всегда присутствуют в топологии «маленького мира», которая присуща нашей модели нейронных сетей [63] и сетям мозга в целом [154–157]. При этом важно различать структурную и функциональную топологии сети: структурная основана на реальных связях между нейронами, а функциональная — связи между узлами сети алгоритмически реконструируются из корреляций в записях локального потенциала поля (или пиковой активности). в местах расположения узлов [158].Для культивируемых нейронных сетей in vitro функциональная топология сети может отражать структурную топологию разреженных сетей [159–161], но она сильно зависит от текущего динамического состояния сети [162–164]. Возможно, из-за этого некоторые экспериментальные данные указывают на тип «маленький мир» [54, 163, 165, 166] для функциональной топологии таких систем, в то время как другие данные указывают на «безмасштабный» тип [42].

Настоящее исследование инициировано результатами [8–12, 15], свидетельствующими о пространственной нелокальности предвестников активации эпилептического очага (ср.[167–169]). Здесь предвестником является некий локальный паттерн или локализованное пятно пиковой активности, обнаруживаемое дистанционно из очага эпилепсии каждый раз перед его активизацией. Наша сетевая модель предполагает, что очаг эпилепсии может быть активирован такими предвестниками, что позволяет систематически исследовать механизмы того, как происходит удаленная активация. При этом стоит отметить два обстоятельства.

Во-первых, поскольку модель не включает динамику ни амплитуд синаптических токов, ни фоновых токов, она оставляет в стороне развитие устойчивого функционального состояния сети с популяционными спайками [170–172].Это состояние, вероятно, возникает (и сохраняется, см. [173]) из-за гомеостатической синаптической пластичности, которая также может лежать в основе процесса посттравматического эпилептогенеза [174].

Во-вторых, предвестники, которые мы обсуждаем, то есть удаленная локализованная пиковая активность, приводящая к воспламенению сайта зародышеобразования, не должны быть напрямую связаны с интектальными пиками [175, 176]. Дело в том, что есть экспериментальные результаты, указывающие на то, что интеиктальные спайки также могут предшествовать иктальным событиям [177].В нашей модели, при условии большого количества (в 10 раз и больше, чем в настоящем исследовании) исходящих соединений на нейрон, существуют отличительные колебания сетевой активности, которые предшествуют каждому всплеску популяции (см. Рис. 6 в [63]). Эта рябь может быть связана с межприступными спайками. Однако в настоящем исследовании нейронные связи не такие плотные, и рябь не возникает.

Представляется также целесообразным обрисовать подразумеваемую качественную картину эффекта зародышеобразования. Сайт зарождения PSs, вероятно, представляет собой небольшой функциональный кластер пространственно-локализованных нейронов.Такой кластер может содержать несколько функционально одинаковых нейронов ‘триггера’, учитывая, что точная структура кластеров, лежащих в основе различных сайтов зародышеобразования, может существенно различаться. Возбуждение одного из таких нейронов приводит к лавинообразной активации других нейронов в кластере, то есть к активации сайта зарождения. Этот сайт нуклеации, в свою очередь, активирует в первую очередь другие сайты нуклеации, а затем они коллективно активируют остальную часть сети. Такой процесс рекрутирования согласуется с концепцией ‘триггерной сети’, введенной в [41] для описания инициации PSs с пространственно различающейся нуклеацией, подразумевая, что узел триггерной сети является пространственно-локализованной нейронной цепью, лежащей в основе сайта нуклеации.Можно предположить, что аномальная триггерная сеть формируется во время эпилептогенеза [178], и SOZ может определять только наиболее активный узел этой сети.

В принципе, сайт зародышеобразования может быть образован только одним нейроном-триггером, хотя не менее правдоподобным кажется случай, когда сайт зарождения образован несколькими триггерными нейронами, расположенными рядом друг с другом. В этом случае сайт зародышеобразования относительно активен. Можно предположить, что существует «внутренняя» статистическая / комбинаторная изменчивость структуры сайтов зарождения: с одной стороны, сильные и, одновременно, дальнодействующие связи редко встречаются в подмножестве пространственно распределенных триггерных нейронов.С другой стороны, дальние связи не нужны, если эти нейроны расположены близко друг к другу, но такая близость также статистически редка. Совершенно очевидно, что для определения наиболее вероятной структуры требуется более точное количественное определение триггерного нейрона.

Завершая описание качественной картины, стоит отметить, что предложенные концепции и схема процесса набора во время инициации PS в целом согласуются с предыдущими выводами [35, 41, 42, 48, 73, 77, 179– 182].В частности, концепция «триггерных» нейронов тесно связана с нейронами «гондол» [35], нейронов «раннего срабатывания» [42], «главных всплесков-лидеров» [48], «лидерных» нейронов [ 180–182] и «критические» нейроны [73]. Обычно такие специальные нейроны представляют собой возбуждающие нейроны с большим количеством входящих соединений [181] и / или с высокой внутренней возбудимостью [182], которые систематически активны непосредственно перед генерацией PS. Более того, пиковая активность нейронов-лидеров в промежутках между PS считается относительно слабой, т.е.е. это маловероятные кардиостимуляторы [42, 180]. Наши настоящие результаты подтверждают предположение о «подсети» лидерных нейронов [180], хотя в нашем представлении эта подсеть может альтернативно быть довольно локальной в пространстве, образуя ядро ​​сайта нуклеации (аналогично гондолам в [35]. ]).

В заключение, наши результаты расчетов однозначно демонстрируют, что сайты зародышеобразования не определяются местоположением кардиостимуляторов и могут быть активированы даже без прямой связи с ними.Примечательно, что места зарождения могут возникать в пространственных областях, где кардиостимуляторы полностью отсутствуют. Мы полагаем, что предложенная механистическая модель может быть использована для создания обновленной теоретической основы [183] ​​для исследования фокальной эпилепсии.

[1] JFTellez-Zenteno, R.Dhar, S.Wiebe, Долгосрочные исходы судорог после операции по поводу эпилепсии: систематический обзор и метаанализ, Brain128 (2005) 11881198. (doi: 10.1093 / brain / awh549) [ 2] AEElsharkawy et al., Исход операции лобной эпилепсии у взрослых, Epilepsy Res.81 (2008) 97–106. (DOI: 10.1016 / j.eplepsyres.2008.04.017) [3] Дж. де Тизиет и др., Долгосрочные результаты хирургического лечения эпилепсии у взрослых, модели повторных приступов и рецидивов: когортное исследование, Lancet378 (2011 г.) ) 1388–1395. (DOI: 10.1016 / S0140-6736 (11) 60890-8) [4] П. Ханакова и др., Отдаленный исход и предикторы прогноза резекционной хирургии у пациентов с рефрактерной вневисочной эпилепсией, Seizure23 (2014) 266–273. (DOI: 10.1016 / j.seizure.2013.12.003) [5] В.С. Васад и др., Долгосрочные судороги и психосоциальные исходы после резективной операции по поводу трудноизлечимой эпилепсии, Эпилептическое поведение.43 (2015) 122–127. (DOI: 10.1016 / j.yebeh.2014.11.024) [6] Х.Дж. Ламберинк и др., Изменение профилей кандидатов на педиатрическую эпилепсию с течением времени: общенациональный опыт одного центра с 1990 по 2011 гг., Epilepsia56 (2015) 717–725. (DOI: 10.1111 / epi.12974) [7] К. Барба и др., Увеличение объема и сложности хирургических вмешательств детской эпилепсии со стабильным исходом припадков в период с 2008 по 2014 г .: национальное многоцентровое исследование, Epilepsy Behav.75 (2017) 151–157 . (DOI: 10.1016 / j.yebeh.2017.08.010) [8] C.A.Schevonet al., Корковые аномалии при эпилепсии, выявленные с помощью локальной синхронности ЭЭГ, NeuroImage35 (2007) 140–148. (DOI: 10.1016 / j.neuroimage.2006.11.009) [9] Г.Дж. Ортега и др., Синхронизация кластеров интериктальной активности в боковой височной коре эпилептических пациентов: интраоперационный электрокортикографический анализ, Эпилепсия 49 (2008) 269–280. (DOI: 10.1111 / j.1528-1167.2007.01266.x) [10] Х.П. Завериет и др., Эпилепсия, связанная с локализацией, демонстрирует значительную взаимосвязь вдали от области начала припадка, NeuroReport20 (2009) 891–895.(DOI: 10.1097 / WNR.0b013e32832c78e0) [11] W.Truccolo и др., Динамика одиночных нейронов при фокальной эпилепсии человека, Nat. Neurosci.14 (2011) 635–641. (doi: 10.1038 / nn.2782) [12] MRBoweret al., Пространственно-временные нейронные корреляты генерации приступов при фокальной эпилепсии, Epilepsia53 (2012) 807816. (doi: 10.1111 / j.1528-1167.2012.03417.x) [13 ] С.П. Бернсет и др. Сетевая динамика мозга и влияние зоны начала эпилептического припадка // Тр. Natl. Акад. Sci. USA111 (2014) E5321 – E5330. (DOI: 10.1073 / pnas.1401752111) [14] Ф.Б.Вагнерет и др., Микромасштабная пространственно-временная динамика во время распространения фокальных припадков в неокортикале у человека, NeuroImage122 (2015) 114130. (doi: 10.1016 / j.neuroimage.2015.08.019) [15] JTPaz, JR Huguenard, Микросхемы и их взаимодействия в эпилепсия: фокус не в фокусе ?, Nat. Neurosci.18 (2015) 351–359. (DOI: 10.1038 / nn.3950) [16] W.W.Lytton, Компьютерное моделирование эпилепсии, Nat. Rev. Neurosci.9 (2008) 626637. (DOI: 10.1038 / nrn2416) [17] И. Солтес и К. Стейли, Вычислительная нейробиология в эпилепсии, 1-е издание, Academic Press (Elsevier), 2008.(ISBN: 978–0-12–373649-9) [18] Р.А. Стефанеску, Р.Г. Шивакешаван, С.С. Талати, Вычислительные модели эпилепсии, Seizure21 (2012) 748–759. (doi: 10.1016 / j.seizure.2012.08.012) [19] М.П. Ричардсон, Крупномасштабные модели мозга эпилепсии: динамика встречается с коннектомикой, J. Neurol. Нейрохирургия. Психиатрия 83 (2012) 1238–1248. (DOI: 10.1136 / jnnp-2011-301944) [20] P.Jiruska et al. (ред.), Современные концепции фокальных эпилептических сетей, Int. Ред. Neurobiol.114 (2014) 2–348. (ISBN: 978–0-12–418693-4) [21] Ф. Вендлинг и др., Вычислительные модели эпилептиформной активности, J.Neurosci. Meth.260 (2016) 233–251. (DOI: 10.1016 / j.jneumeth.2015.03.027) [22] KASchindleret др., Развитие функциональных сетевых свойств и синхронизируемость во время эпилептических припадков у человека, Chaos18 (2008) 033119. (DOI: 10.1063 / 1.2966112) [23] MAKramer , EDKolaczyk, HEKirsch, Новая топология сети в начале припадка у людей, Epilepsy Res.79 (2008) 173–186. (DOI: 10.1016 / j.eplepsyres.2008.02.002) [24] М.А. Крамерет и др., Слияние и фрагментация корковых сетей во время фокальных припадков, J.Neurosci.30 (2010) 10076–10085. (DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.6309-09.2010) [25] К. Уилке, Г. Уоррелл, Б. Хе, Графический анализ эпилептогенных сетей при парциальной эпилепсии человека, Эпилепсия 52 (2011) 84–93. (DOI: 10.1111 / j.1528-1167.2010.02785.x) [26] М.А. Крамер, С.С. Кэш, Эпилепсия как нарушение организации корковой сети, Neuroscientist18 (2012) 360–372. (DOI: 10.1177 / 1073858411422754) [27] W.Truccolo и др., Синхронизация нейронного ансамбля во время фокальных припадков у человека, J. ​​Neurosci. 34 (2014) 99279944. (DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.4567-13.2014) [28] Зублерет Ф. и др., Обнаружение функциональных узлов иктогенных сетей, Brain Topogr.28 (2015) 305–317. (DOI: 10.1007 / s10548-014-0370-x) [29] Х. Диктен и др., Взвешенные и направленные взаимодействия в развивающихся крупномасштабных эпилептических сетях мозга, Sci. Rep.6 (2016) 34824. (doi: 10.1038 / srep34824) [30] Э.Х. Смитет и др. Иктальный волновой фронт является пространственно-временным источником разрядов во время спонтанных приступов у людей, Nat. Commun.7 (2016) 11098. (doi: 10.1038 / ncomms11098) [31] Л.Э. Мартинетет и др., Припадки у людей связаны в пространственных масштабах через динамику бегущей волны, Nat.Commun.8 (2017) 14896. (doi: 10.1038 / ncomms14896) [32] Д. А. Вагенаар, Дж. Пайн, С. М. Поттер, Чрезвычайно богатый репертуар паттернов разрыва во время развития корковых культур. BMC Neurosci.7 (2006) 11. (doi: 10.1186 / 1471-2202-7-11) [33] П. Чарльзуорт и др., Количественные различия в профилях развития спонтанной активности в кортикальных культурах и культурах гиппокампа, Neural Dev.10 ( 2015) 1. (DOI: 10.1186 / s13064-014-0028-0) [34] Э. Маеда, HP Робинсон, А. Кавана, Механизмы генерации и распространения синхронизированного всплеска в развивающихся сетях корковых нейронов, J.Neurosci.15 (1995) 6834–6845. (http://www.jneurosci.org/content/15/10/6834.full.pdf) [35] Г.В. Гросс, Дж. М. Ковальский, Истоки паттернов активности в самоорганизующихся нейронных сетях in vitro, J. Intell. Матер. Syst. Struct.10 (1999) 558–564. (doi: 10.1106 / XC9U-BMJ8-FEIA-EUNQ) [36] J.Streit et al., Генерация ритмической активности в диссоциированных культурах спинного мозга крысы, Eur. J. Neurosci.14 (2001) 191–202. (DOI: 10.1046 / j.0953-816x.2001.01636.x) [37] П. Дарбон и др., Механизмы, контролирующие взрывную активность, вызванную растормаживанием в сетях спинного мозга, Eur.J. Neurosci.15 (2002) 671683. (DOI: 10.1046 / j.1460-9568.2002.01904.x) [38] О. Шефиет и др., Морфологическая характеристика in vitroneuronal сетей, Phys. Rev. E66 (2002) 021905. (doi: 10.1103 / PhysRevE.66.021905) [39] Д. де Сантос-Сьерра и др., Появление анатомических сетей малого мира в самоорганизующихся кластерных культурах нейронов, PLoS One9 (2014) e85828 . (DOI: 10.1371 / journal.pone.0085828) [40] Дж. Ван Пелтет и др., Долгосрочная характеристика динамики срабатывания спонтанных всплесков в культивируемых нейронных сетях, IEEE Trans.Биомед. Eng.51 (2004) 2051–2062. (DOI: 10.1109 / TBME.2004.827936) [41] С. Ивон, Р. Рубли, Дж. Стрейт, Паттерны спонтанной активности в неструктурированных и минимально структурированных спинномозговых сетях в культуре, Exp. Brain Res.165 (2005) 139–151. (DOI: 10.1007 / s00221-005-2286-x) [42] Д. Эйтан, С. Маром, Динамика и эффективная топология, лежащая в основе синхронизации в сетях корковых нейронов, J. Neurosci. 26 (2006) 84658476. (DOI: 10.1523) /JNEUROSCI.1627-06.2006)[43] M.Chiappalone et al., Диссоциированные корковые сети демонстрируют спонтанно коррелированные паттерны активности во время развития in vitro, Brain Res.1093 (2006) 4153. (DOI: 10.1016 / j.brainres.2006.03.049) [44] JDRolston, DAWagenaar, SMPotter, Точно синхронизированные пространственно-временные паттерны нейронной активности в диссоциированных корковых культурах, Neuroscience 148 (2007) 294–303 . (DOI: 10.1016 / j.neuroscience.2007.05.025) [45] A.Mazzoniet и др., О динамике спонтанной активности в нейронных сетях, PLoS One2 (2007) e439. (DOI: 10.1371 / journal.pone.0000439) [46] И. Баручи, Э. Бен-Якоб, К нейро-чипу памяти: запечатление множественных воспоминаний в культивируемых нейронных сетях, Phys.Rev. E75 (2007) 050901. (doi: 10.1103 / PhysRevE.75.050901) [47] J.Banet al., Нейроны, полученные из эмбриональных стволовых клеток, образуют функциональные сети in vitro, Stem Cells25 (2007) 738–749. (DOI: 10.1634 / stemcells.2006-0246) [48] M.I.Hamet al., Спонтанная скоординированная активность в культивируемых сетях: анализ множественных участков возгорания, первичных цепей и распределений задержки фазы всплеска, J. ​​Comput. Neurosci.24 (2008) 346357. (DOI: 10.1007 / s10827-007-0059-1) [49] Дж. Сориано и др., Развитие входных связей в нейронных культурах, Proc.Natl. Акад. Sci. USA105 (2008) 13758–13763. (DOI: 10.1073 / pnas.0707492105) [50] Н. Райхман, Э. Бен-Якоб, Идентификация повторяющихся мотивов в активации синхронизированных всплесков в культивируемых нейронных сетях, J. Neurosci. Методы.170 (2008) 96–110. (DOI: 10.1016 / j.jneumeth.2007.12.020) [51] В. Паскуали и др., Самоорганизация и нейронные лавины в сетях диссоциированных корковых нейронов, Neuroscience153 (2008) 1354–1369. (DOI: 10.1016 / j.neuroscience.2008.03.050) [52] Э. Коэн и др., Детерминанты спонтанной активности в сетях культивируемого гиппокампа, Brain Res.1235 (2008) 21–30. (DOI: 10.1016 / j.brainres.2008.06.022) [53] Дж. Дж. Сан, У. Килб, Х. Дж. Люман, Самоорганизация повторяющихся паттернов спайков в развивающихся нейронных сетях in vitro, Eur. J. Neurosci.32 (2010) 1289–1299. (DOI: 10.1111 / j.1460-9568.2010.07383.x) [54] Дж. Х. Даунсет и др., Появление функциональной сети малого мира в культивируемых нейронах, PLoS Comput. Биол. 8 (2012) e1002522. (doi: 10.1371 / journal.pcbi.1002522) [55] J.G.Orlandiet и др., Фокусировка шума и появление когерентной активности в культурах нейронов, Nature Phys.9 (2013) 582590. (DOI: 10.1038 / nphys2686) [56] П. Кирван и др., Развитие и функция нейронных сетей коры головного мозга человека из плюрипотентных стволовых клеток in vitro. Разработка142 (2015) 3178–3187. (DOI: 10.1242 / dev.123851) [57] A.Odawara et al., Физиологическое созревание и лекарственные реакции индуцированных человеком кортикальных нейронных сетей, полученных из плюрипотентных стволовых клеток, в долгосрочной культуре, Sci. Rep.6 (2016) 26181. (DOI: 10.1038 / srep26181) [58] Y. Penn, M.Segal, E.Moses, Сетевая синхронизация в нейронах гиппокампа, Proc.Natl. Акад. Sci. USA113 (2016) 3341–3346. (DOI: 10.1073 / pnas.1515105113) [59] Дж. Сурешет и др., Сетевая импульсная активность в культурах нейронов гиппокампа: роль синаптических и внутренних токов, J. Neurophysiol.115 (2016) 3073–3089. (DOI: 10.1152 / jn.00995.2015) [60] D.Lonardoniet и др., Рекуррентно связанные и локализованные нейрональные сообщества инициируют скоординированную спонтанную активность в нейронных сетях. PLoS Comput. Биол.13 (2017) e1005672. (DOI: 10.1371 / journal.pcbi.1005672) [61] С.Окужени, С.Кандлер, У.Эгерт, Мезомасштабная архитектура формирует инициирование и разнообразие спонтанной сетевой активности, J. Neurosci. 37 (2017) 3972–3987. (DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.2552-16.2017) [62] О. Файнерман, М. Сегал, Э. Мозес, Идентификация и динамика зон инициирования спонтанных взрывов в одномерных культурах нейронов, J. Neurophysiol.97 (2007) 29372948. ( doi: 10.1152 / jn.00958.2006) [63] Параскевов А.В., Зендриков Д.К. Пространственно разрешенный сетевой пик в модельных культурах нейронов выявляет центры зародышеобразования, круговые бегущие волны и дрейфующие спиральные волны, Phys.Biol.14 (2017) 026003. (doi: 10.1088 / 1478-3975 / aa5fc3) [64] М. Джульяно и др., Свойства разряда одного нейрона и сетевая активность в диссоциированных культурах неокортекса, J. ​​Neurophysiol.92 (2004) 977–996. (DOI: 10.1152 / jn.00067.2004) [65] M.Sheinet и др., Управление синхронизированной сетевой активностью с помощью высокоактивных нейронов, Phys. Biol.5 (2008) 036008. (DOI: 10.1088 / 1478-3975 / 5/3/036008) [66] JPThivierge, P.Cisek, Непериодическая синхронизация в гетерогенных сетях импульсных нейронов, J. Neurosci.28 (2008) 7968–7978.(DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.0870-08.2008) [67] Б.Б. Владимирский и др., Эпизодическая активность в гетерогенной возбуждающей сети, от импульсных нейронов до среднего поля, J. Comput. Neurosci.25 (2008) 39–63. (DOI: 10.1007 / s10827-007-0064-4) [68] Дж. Табак, М. Масканьи, Р. Бертрам, Механизм универсального паттерна активности в развивающихся нейронных сетях, J. Neurophysiol.103 (2010) 2208– 2221. (DOI: 10.1152 / jn.00857.2009) [69] Т.Бальц, А.Герзог, Т.Войгт, Медленная осциллирующая популяционная активность в развитии корковых сетей: модели и экспериментальные результаты, J.Нейрофизиол.106 (2011) 1500–1514. (DOI: 10.1152 / jn.00889.2010) [70] К. М. Кучко, Ф. Фрёлих, Возникновение динамики метастабильных состояний во взаимосвязанных корковых сетях с задержками распространения, PLoS Comput. Биол.9 (2013) e1003304. (doi: 10.1371 / journal.pcbi.1003304) [71] T.Masquelier, G.Deco, Динамика разрыва сети в культурах возбуждающих корковых нейронов является результатом комбинации различных адаптивных механизмов. PLoS ONE8 (2013) e75824. (doi: 10.1371 / journal.pone.0075824) [72] М. Бизио и др., Возникновение всплесковой активности в связанных субпопуляциях нейронов, PLoS One9 (2014) e107400.(doi: 10.1371 / journal.pone.0107400) [73] S.Luccioliet al., Группа функциональных узлов управляет популяционным всплеском в нейронных сетях, регулируемых развитием. PLoS Comput. Биол.10 (2014) e1003823. (doi: 10.1371 / journal.pcbi.1003823) [74] Дж. Гиганти и др., Сетевые события в нескольких пространственных и временных масштабах в культивируемых нейронных сетях и в стохастической модели скорости, PLoS Comput. Биол.11 (2015) e1004547. (DOI: 10.1371 / journal.pcbi.1004547) [75] Яда, Р. Канзаки, Х. Такахаши, Зависимое от состояния распространение нейрональной субпопуляции в спонтанных синхронизированных всплесках, Фронт.Syst. Neurosci.10 (2016) 28. (DOI: 10.3389 / fnsys.2016.00028) [76] Р. Вардиет и др., Одновременная запись нескольких патч-зажимов и внеклеточного массива: один нейрон отражает сетевую активность, Sci. Rep.6 (2016) 36228. (doi: 10.1038 / srep36228) [77] С.Таджима и др., Локально встроенные предвестники глобальных сетевых всплесков, Proc. Natl. Акад. Sci. USA114 (2017) 9517–9522. (DOI: 10.1073 / pnas.1705981114) [78] В. Паскуале, С. Мартиноя, М. Чиаппалоне, Стимуляция запускает паттерны эндогенной активности в культивируемых корковых сетях, Sci Rep.7 (2017) 9080. (DOI: 10.1038 / s41598-017-08369-0) [79] L.Berdondiniet al., Активная матрица датчиков пикселей для электрофизиологических записей с высоким пространственно-временным разрешением от одиночных клеток до крупномасштабных нейронных сетей, Lab Chip9 (2009) 2644–2651. (DOI: 10.1039 / B4A) [80] M.Gandolfoet al., Отслеживание паттернов всплесков в культурах гиппокампа с помощью CMOS-MEA высокой плотности, J. Neural Eng.7 (2010) 056001. (DOI: 10.1088 / 1741-2560 / 7/5/056001) [81] ЯнМуллерет и др., Платформа CMOS MEA высокого разрешения для изучения нейронов на субклеточном, клеточном и сетевом уровнях, Lab Chip15 (2015) 27672780.(DOI: 10.1039 / c5lc00133a) [82] M.E.J.Obien et al., Выявление функции нейронов с помощью записей массива микроэлектродов, Front. Neurosci.8 (2015) 423. (DOI: 10.3389 / fnins.2014.00423) [83] W. Gong et al., Многократное единичное долгосрочное отслеживание на органотипических срезах гиппокампа с использованием массивов микроэлектродов высокой плотности, Front. Neurosci.10 (2016) 537. (doi: 10.3389 / fnins.2016.00537) [84] Д. Цайет и др., Очень крупномасштабная матрица микроэлектродов для электрофизиологии клеточного разрешения, Nat. Сообщество 8 (2017) 1802. (DOI: 10.1038 / s41467-017-02009-x) [85] В. Цыцаревет и др., Последние достижения в области визуализации чувствительных к напряжению красителей для нейробиологии, J. Nanosci. Nanotechnol.14 (2014) 4733–4744. (DOI: 10.1166 / jnn.2014.9531) [86] X.Geng, JYWu, «Голубые» потенциочувствительные красители для изучения пространственно-временной динамики в мозге: визуализация корковых волн, Neurophoton.4 (2017) 031207. (DOI: 10.1117) /1.NPh.4.3.031207)[87 ]PELathamet al., Внутренняя динамика в нейронных сетях. I. Теория, J. Neurophysiol. 83 (2000) 808–827. (DOI: 10.1152 / jn.2000.83.2.808) [88] К. Китано, Т. Фукаи, Вариативность против синхронность нейронной активности в локальных моделях корковой сети с различной топологией разводки, J. Comput. Neurosci.23 (2007) 237–250. (DOI: 10.1007 / s10827-007-0030-1) [89] Т.А. Грицун и др., Сетевые всплески в корковых культурах лучше всего моделируются с использованием нейронов водителя ритма и адаптивных синапсов, Biol. Cybern.102 (2010) 293–310. (DOI: 10.1007 / s00422-010-0366-x) [90] N.Maheswaranathan et al., Эмерджентный взрыв и синхронность в компьютерном моделировании нейронных культур, Front.Comput. Neurosci.6 (2012) 15. (doi: 10.3389 / fncom.2012.00015) [91] Т.А.Грицун, Дж. Фебер, У.Л.К.Раттен, Динамика роста подробно объясняет развитие пространственно-временной импульсной активности молодых культивируемых нейронных сетей, PLoS ONE7 ( 2012) e43352. (DOI: 10.1371 / journal.pone.0043352) [92] К.-Х. Хуанг и др., Распространение и синхронизация реверберационных всплесков в развивающихся культивируемых сетях, J. Comput. Neurosci.42 (2017) 177–185. (DOI: 10.1007 / s10827-016-0634-4) [93] Ю. Цау, Л. Гуан, Дж. Ю. Ву, Инициирование спонтанной эпилептиформной активности в неокортикальном срезе, J.Neurophysiol.80 (1998) 978–982. (http://jn.physiology.org/content/80/2/978.full.pdf) [94] A.Tscherteret al., Пространственно-временная характеристика ритмической активности в культурах срезов спинного мозга крыс, Eur. J. Neurosci.14 (2001) 179–190. (DOI: 10.1046 / j.0953-816x.2001.01635.x) [95] Р. Коссарт, Д. Аронов, Р. Юсте, Аттракторная динамика сетевых состояний UP в неокортексе, Nature423 (2003) 283–288. (DOI: 10.1038 / nature01614) [96] H.T.Ma, C.H.Wu, J.Y.Wu, Инициирование спонтанных эпилептиформных событий в неокортексе крысы in vivo, J.Neurophysiol.91 (2004) 934–945. (DOI: 10.1152 / jn.00274.2003) [97] Дж. М. Беггс, Д. Пленц, Нейрональные лавины — это разнообразные и точные паттерны активности, которые стабильны в течение многих часов в культурах кортикальных срезов, J. Neurosci.24 (2004) 5216-5229. (DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.0540-04.2004) [98] F.Lombardiet al., Баланс между возбуждением и торможением контролирует временную организацию нейрональных лавин, Phys. Rev. Lett.108 (2012) 228703. (doi: 10.1103 / PhysRevLett.108.228703) [99] A.Czarnecki, A.Tscherter, J.Streit, Сетевая активность и колебания разряда спайков в культурах кортикальных срезов новорожденных крыс, Eur.J. Neurosci.35 (2012) 375–388. (DOI: 10.1111 / j.1460-9568.2011.07966.x) [100] S.F.Muldoon, I.Soltesz, R.Cossart, Пространственно сгруппированные нейронные сборки составляют микроструктуру синхронизации в хронически эпилептических сетях, Proc. Natl. Акад. Sci. USA110 (2013) 3567–3572. (DOI: 10.1073 / pnas.1216958110) [101] Д. Витантонио и др., Возникновение доминирующих сайтов инициации интериктальных спайков в неокортексе крыс, J. Neurophysiol.114 (2015) 3315–3325. (DOI: 10.1152 / jn.00471.2014) [102] М.Цодыкс, А.Узил, Х.Маркрам, Генерация синхронности в рекуррентных сетях с частотно-зависимыми синапсами, J.Neurosci.20 (2000) RC50. (http://www.jneurosci.org/content/20/1/RC50.full.pdf) [103] М. Цодыкс, И. Митков, Х. Сомполинский, Картина синхронности в неоднородных сетях осцилляторов с импульсными взаимодействиями. Phys. Rev. Lett.71 (1993) 1280–1283. (DOI: 10.1103 / PhysRevLett.71.1280) [104] М.В. Цодыкс, Х.Маркрам, Нейронный код между пирамидными нейронами неокортекса зависит от вероятности высвобождения нейромедиатора, Proc. Natl. Акад. Sci. USA94 (1997) 719723. (http://www.pnas.org/content/94/2/719.full.pdf)[105] D.Дж. Ваттс, Ш. Строгац, Коллективная динамика сетей малого мира, Nature393 (1998) 440442. (doi: 10.1038 / 30918) [106] Дж. Дирфьельд-Йонсен и др., Топологические детерминанты эпилептогенеза в крупномасштабных структурных и функциональных модели зубчатой ​​извилины, полученные на основе экспериментальных данных, J. Neurophysiol.97 (2007) 1566–1587. (DOI: 10.1152 / jn.00950.2006) [107] Р.Ф. Галан, О том, как сетевая архитектура определяет доминирующие паттерны спонтанной нейронной активности, PLoS One3 (2008) e2148. (DOI: 10.1371 / journal.pone.0002148) [108] М.Т. Шауб и др., Появление сборок с медленным переключением в структурированных нейронных сетях, PLoS Comput. Биол.11 (2015) e1004196. (doi: 10.1371 / journal.pcbi.1004196) [109] М. Урсино, Г.-Э.Ла Кара, Бегущие волны и паттерны ЭЭГ во время эпилептического припадка: анализ с помощью нейронной сети «интегрировать и огонь», J. Theor. Biol.242 (2006) 171–187. (doi: 10.1016 / j.jtbi.2006.02.012) [110] Д. Холл, Л. Кулманн, Механизмы распространения приступов в двумерных рекуррентных сетях центр-окружение, PLoS One8 (2013) e71369.(doi: 10.1371 / journal.pone.0071369) [111] А.Бленкинсопет и др., Динамическая эволюция эпилепсии с очаговым началом — сочетание теоретических и клинических наблюдений, Eur. J. Neurosci. 36 (2012) 21882200. (DOI: 10.1111 / j.1460-9568.2012.08082.x) [112] Y.Wanget al., Динамические механизмы возникновения неокортикального фокального припадка, PLoS Comput. Biol.10 (2014) e1003787. (DOI: 10.1371 / journal.pcbi.1003787) [113] В.К. Джирса и др., О природе динамики приступов, Brain137 (2014) 22102230. (DOI: 10.1093 / brain / awu133) [114] Х.Шмидтет и др., Динамика в сетях: роль локальной динамики и глобальных сетей в возникновении гиперсинхронной нейронной активности, PLoS Comput. Биол.10 (2014) e1003947. (doi: 10.1371 / journal.pcbi.1003947) [115] T.Proix et al., Сопряжение проницаемости между областями мозга определяет рекрутирование припадков при парциальной эпилепсии, J. Neurosci.34 (2014) 15009–15021. (DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.1570-14.2014) [116] С.Назе, К. Бернард, В. Джирса, Компьютерное моделирование динамики приступов с использованием связанных нейронных сетей: факторы, формирующие эпилептиформную активность.PLoS Comput. Биол.11 (2015) e1004209. (doi: 10.1371 / journal.pcbi.1004209) [117] Y.Wanget al., Механизмы, лежащие в основе различных паттернов начала фокальных припадков, PLoS Comput. Биол.13 (2017) e1005475. (doi: 10.1371 / journal.pcbi.1005475) [118] М.А. Лопесет и др., Оптимальная стратегия хирургического лечения эпилепсии: нарушение клуба богатых ?, PLoS Comput. Биол.13 (2017) e1005637. (doi: 10.1371 / journal.pcbi.1005637) [119] Т.Проикс и др., Прогнозирование пространственно-временного разнообразия распространения и прекращения припадков при фокальной эпилепсии у человека, Nat.Commun.9 (2018) 1088. (doi: 10.1038 / s41467-018-02973-y) [120] J.Martinerie et al., Эпилептические припадки можно предвидеть с помощью нелинейного анализа, Nat. Med.4 (1998) 1173–1176. (DOI: 10.1038 / 2667) [121] П.Л. Габботт, П.Сомоги, Количественное распределение ГАМК-иммунореактивных нейронов в зрительной коре (область 17) кошки, Exp. Brain Res.61 (1986) 323–331. (DOI: 10.1007 / BF00239522) [122] С. Болье и др., Количественное распределение ГАМК-иммунопозитивных и -иммунонегативных нейронов и синапсов в полосатой коре головного мозга обезьян (область 17), Cereb.Cortex.2 (1992) 295–309. (DOI: 10.1093 / cercor / 2.4.295) [123] M.Abeles, Corticonics: Neural Circuits of the Cerebral Cortex, Cambridge University Press, 1991. [124] AJTrevelyan et al., Роль торможения в эпилептических сетях, J Clin. Neurophysiol.32 (2015) 227–234. (DOI: 10.1097 / WNP.0000000000000160) [125] А. М. Аттли, Вероятность нейронных связей, Proc. R. Soc. B144 (1955) 229–240. (DOI: 10.1098 / rspb.1955.0054) [126] Р. Майлз, Р. Д. Трауб, Р. К. Вонг, Распространение синхронной стрельбы в продольных срезах из области CA3 гиппокампа, J.Neurophysiol.60 (1988) 1481–1496. (https://jn.physiology.org/content/60/4/1481.full.pdf) [127] Б. Хеллвиг, Количественный анализ локальной связи между пирамидными нейронами в слоях 2/3 зрительной коры головного мозга крысы , Биол. Cybern.82 (2000) 111–121. (doi: 10.1007 / PL00007964) [128] Б.М. Ваксман, Маршрутизация многоточечных соединений, IEEE Select. Районы Коммунальные 6 (1988) 1617–1622. (DOI: 10.1109 / 49.12889) [129] T.Murakoshi, J.-Z.Guo, T.Ichinose, Электрофизиологическая идентификация горизонтальных синаптических связей в зрительной коре головного мозга крыс in vitro, Neurosci.Lett.163 (1993) 211–214. (DOI: 10.1016 / 0304-3940 (93)

-X) [130] DKCullen et al., Отношение синапсов к нейронам обратно пропорционально плотности нейронов в зрелых культурах нейронов, Brain Res.1359 (2010) 44–55 . (DOI: 10.1016 / j.brainres.2010.08.058) [131] Р. Д. Трауб, Р. К. Вонг, Клеточный механизм нейрональной синхронизации при эпилепсии, Science216 (1982) 745–747. (DOI: 10.1126 / science.7079735) [132] Б.В. Коннорс, Инициирование синхронизированного взрыва нейронов в неокортексе, Nature310 (1984) 685–687. (DOI: 10.1038 / 310685a0) [133] Т.Baltz, A.Herzog, T.Voigt, Медленная осциллирующая популяционная активность в развитии корковых сетей: модели и экспериментальные результаты, J. Neurophysiol.106 (2011) 1500–1514. (DOI: 10.1152 / jn.00889.2010) [134] F.B.Wagneret al., Пространственно-временная динамика оптогенетически индуцированных и спонтанных судорожных переходов при первичной генерализованной эпилепсии, J. Neurophysiol.113 (2015) 2321–2341. (DOI: 10.1152 / jn.01040.2014) [135] М. Ле Бон-Джего, Р. Юсте, Постоянно активные нейроны, похожие на кардиостимуляторы в неокортексе, Front. Neurosci.1 (2007) 123129. (DOI: 10.3389 / neuro.01.1.1.009.2007) [136] С.Иллесет и др., Внутренне активные нейроны и нейроны-стимуляторы в популяциях нейронов, полученных из плюрипотентных стволовых клеток, Stem Cell Reports2 (2014) 323– 336. (doi: 10.1016 / j.stemcr.2014.01.006) [137] Дж. Стрейт, А. Чертер, П. Дарбон, Генерация ритма в культурах спинного мозга: нейрон или сеть? В: M.Taketani, M.Baudry (Eds) Advances in Network Electrophysiology Using Multi-Electrode Arrays (Springer, 2006), pp 377-408. (DOI: 10.1007 / 0-387-25858-216) [138] A.J.Trevelyan et al., Модульное распространение эпилептиформной активности: доказательства ингибирующего вето в неокортексе, J. Neurosci. 26 (2006) 12447–12455. (DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.2787-06.2006) [139] С.А.Шевон и др., Доказательства ингибирующего ограничения судорожной активности у людей, Nat. Commun.3 (2012) 1060. (doi: 10.1038 / ncomms2056) [140] Х.Р. Саболек, Возможный механизм, лежащий в основе дисперсии межприступного распространения спайков, J. Neurosci.32 (2012) 3009–3021. (DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.5853-11.2012) [141] M.Cammarota et al., Быстрый импульсный контроль интернейронов над распространением приступов в модели кортикального среза фокальной эпилепсии, J. Physiol.591 (2013) 807822. (doi: 10.1113 / jphysiol.2012.238154) [142] А.Дж.Тревелян, С.А.Шевон, Как ингибирование влияет на распространение приступов , Нейрофармакология69 (2013) 45–54. (DOI: 10.1016 / j.neuropharm.2012.06.015) [143] М. Венцелет и др., Надежное и эластичное распространение кортикальных судорог in vivo, Cell Rep.19 (2017) 2681–2693. (DOI: 10.1016 / j.celrep.2017.05.090) [144] Дж. Лиуат и др., Роль ингибирующего контроля в модулировании распространения фокальной иктальной активности, Biorxiv (2017) препринт 146407.(doi: 10.1101 / 146407) [145] В. Колизза и др., Обнаружение упорядочения «богатый клуб» в сложных сетях, Nat. Phys.2 (2006) 110115. (DOI: 10.1038 / nphys209) [146] Дж. Дж. МакАулей и др., Феномен богатого клуба в сложных сетевых иерархиях, Appl. Phys. Lett.91 (2007) 084103. (DOI: 10.1063 / 1.2773951) [147] М. Шретер, О. Паулсен, Э. Т. Баллмор, Микроконнтомика: исследование организации нейронных сетей на клеточном уровне, Nat. Rev. Neurosci.18 (2017) 131–146. (doi: 10.1038 / nrn.2016.182) [148] M.W.Reimannet и др., Клики нейронов, связанных в полостях, обеспечивают недостающее звено между структурой и функцией, Front.Comput. Neurosci.11 (2017) 48. (DOI: 10.3389 / fncom.2017.00048) [149] Н. Масуда, К. Айхара, Глобальная и локальная синхронизация связанных нейронов в сетях малого мира, Биол. Cybern.90 (2004) 302–309. (DOI: 10.1007 / s00422-004-0471-9) [150] М.Баженов, Н.Ф.Рулков, И.Тимофеев, Влияние синаптической связи на долгую синхронизацию быстрых кортикальных колебаний, J. Neurophysiol.100 (2008) 1562 –1575. (DOI: 10.1152 / jn.^{.2008) [151] Б. Хайдер, Д. А. Маккормик, Быстрая неокортикальная динамика: клеточные и сетевые механизмы, Neuron62 (2009) 171–189.(DOI: 10.1016 / j.neuron.2009.04.008) [152] К.Макино, К.Фунаяма, Ю.Икегая, Пространственные кластеры конститутивно активных нейронов в зрительной коре головного мозга мышей, Анат. Sci. Int.91 (2016) 188–195. (doi: 10.1007 / s12565-015-0284-z) [153] А.Степанянц, Л.М. Мартинес, А.С. Ферецко, З.Ф. Кисвардай, Доли коротких и дальних связей в зрительной коре, Тр. Natl. Акад. Sci. USA106 (2009) 3555–3560. (DOI: 10.1073 / pnas.08103) [154] О. Спорнс, Дж. Д. Цви, Маленький мир коры головного мозга, Нейроинформатика2 (2004) 145–162.(DOI: 10.1385 / NI: 2: 2: 145) [155] Э. Баллмор, О. Спорнс, Сложные сети мозга: теоретико-графический анализ структурных и функциональных систем, Nat. Rev. Neurosci.10 (2009) 186–198. (DOI: 10.1038 / nrn2575) [156] Д.С. Бассетт, Э.Т. Баллмор, Повторный визит в мозговые сети малого мира, Neuroscientist23 (2017) 499–516. (DOI: 10.1177 / 1073858416667720) [157] Э. Галет и др., Богатая топология сети, специфичная для каждого типа клеток, в неокортикальной микросхеме, Nat. Neurosci.20 (2017) 1004–1013. (DOI: 10.1038 / nn.4576) [158] С.Фельдт, П. Бонифази, Р.Коссарт, Рассечение функциональной связности нейронных микросхем: экспериментальные и теоретические выводы, Trends Neurosci.34 (2011) 225–236. (DOI: 10.1016 / j.tins.2011.02.007) [159] S.Ulloet al., Оценка функциональной связности в больших сетях при сотовом разрешении на основе электрофизиологических записей и структурных предварительных данных, Front. Neuroanat.8 (2014) 137. (doi: 10.3389 / fnana.2014.00137) [160] Т. Буллманнет и др., Сетевой анализ записей микроэлектродов высокой плотности, Biorxiv (2017) препринт 139436.(doi: 10.1101 / 139436) [161] Дж. Кабрал, М. Л. Крингельбах, Г. Деко, Функциональная связность динамически развивается во многих временных масштабах через статический структурный коннектом: модели и механизмы, Neuroimage160 (2017) 84–96. (DOI: 10.1016 / j.neuroimage.2017.03.045) [162] K.V.Srinivaset al., Сетевая топология малого мира нейронной сети гиппокампа потеряна в модели эпилепсии in vitroglutamate повреждения, Eur. J. Neurosci.25 (2007) 3276–3286. (DOI: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05559.x) [163] О.Стеттерет и др., Реконструкция возбуждающих нейронных связей по сигналам визуализации кальция без использования моделей, PLoS Comput.Биол. 8 (2012) e1002653. (doi: 10.1371 / journal.pcbi.1002653) [164] М. Т. Ангуло и др., Фундаментальные ограничения реконструкции сети по временным данным, J. R. Soc. Interface14 (2017) 20160966. (DOI: 10.1098 / rsif.2016.0966) [165] Л.М. Беттенкурте и др., Функциональная структура корковых нейронных сетей, выращенных in vitro, Phys. Rev. E75 (2007) 021915. (doi: 10.1103 / PhysRevE.75.021915) [166] М.С. Шретерет и др., Появление топологии богатой клюшки и скоординированной динамики в развитии функциональных сетей гиппокампа in vitro, J.Neurosci.35 (2015) 5459–5470. (DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.4259-14.2015) [167] C.P. Warren et al., Синхронность в нормальном и фокальном эпилептическом мозге: зона начала припадка функционально отключена, J. ​​Neurophysiol.104 (2010) 3530–3539. (DOI: 10.1152 / jn.00368.2010) [168] C.Geieret al., Насколько важна зона начала приступа для динамики приступов? Seizure25 (2015) 160–166. (DOI: 10.1016 / j.seizure.2014.10.013) [169] L.Liet al., Развитие припадка в остром интрагиппокампальном эпилептическом очаге, Sci. Отчет 8 (2018) 1423.(DOI: 10.1038 / s41598-018-19675-6) [170] T.Opitz, ADDe Lima, T.Voigt, Спонтанное развитие синхронной колебательной активности во время созревания корковых сетей in vitro, J. Neurophysiol.88 (2002) 2196–2206. (DOI: 10.1152 / jn.00316.2002) [171] А. Г. Бланкеншип, М. Б. Феллер, Механизмы, лежащие в основе спонтанной паттернированной активности в развивающихся нервных цепях, Nat. Rev. Neurosci.11 (2010) 18–29. (DOI: 10.1038 / nrn2759) [172] Х. Дж. Люманнет и др., Спонтанная нейронная активность в развитии неокортикальных сетей: от отдельных клеток до крупномасштабных взаимодействий, Front.Neural Circuits10 (2016) 40. (DOI: 10.3389 / fncir.2016.00040) [173] Э. Сломовиц и др., Взаимодействие между стабильностью активации популяций и динамикой отдельных нейронов в сетях гиппокампа, eLife4 (2015) e04378. (doi: 10.7554 / eLife.04378) [174] A.R.Houweling et al., Гомеостатическая синаптическая пластичность может объяснить посттравматический эпилептогенез в хронически изолированном неокортексе. Цереб. Cortex15 (2005) 834–845. (DOI: 10.1093 / cercor / bhh284) [175] M.de Curtis, G.Avanzini, Interictal spikes в фокальном эпилептогенезе, Prog.Neurobiol.63 (2001) 541–567. (DOI: 10.1016 / S0301-0082 (00) 00026-5) [176] К. Дж. Стейли, А. Уайт, Ф. Э. Дудек, Межприступные спайки: предвестники или причины эпилепсии? Neurosci. Lett.497 (2011) 247–250. (DOI: 10.1016 / j.neulet.2011.03.070) [177] J.Dyhrfjeld-Johnsen et al., Межприступные спайки предшествуют иктальным разрядам в органотипической модели эпилептогенеза срезов гиппокампа, J. ​​Clin. Neurophysiol.27 (2010) 418–424. (doi: 10.1097 / WNP.0b013e3181fe0709) [178] А.Брагин, К.Л. Уилсон, Дж. Энгель, Хронический эпилептогенез требует развития сети патологически взаимосвязанных кластеров нейронов: гипотеза, Эпилепсия41 (2000) S144–152.(DOI: 10.1111 / j.1528-1157.2000.tb01573.x) [179] У.А. Видеманн, А.Лути, Сроки сетевой синхронизации с помощью рефрактерных механизмов, J. Neurophysiol. 90 (2003) 3902–3911. (DOI: 10.1152 / jn.00284.2003) [180] Дж.-П. Экманнет и др., Лидирующие нейроны в популяционных всплесках 2D-живых нейронных сетей, New J. Phys.10 (2008) 015011. (DOI: 10.1088 / 1367- 2630/10/1/015011) [181] J.-P.Eckmannet и др., Лидеры нейронных культур в модели перколяции кворума, Front. Comput. Neurosci.4 (2010) 132. (DOI: 10.3389 / fncom.2010.00132) [182] C.Збинден, Лидирующие нейроны в моделировании нейронной сети с утечкой и включением, J. Comput. Neurosci.31 (2011) 285304. (DOI: 10.1007 / s10827-010-0308-6) [183] ​​C.J. Stam, Современная сетевая наука о неврологических расстройствах, Nat. Rev. Neurosci.15 (2014) 683–695. (DOI: 10.1038 / nrn3801)}

Ученик по контент-маркетингу — Harbinger Marketing

Harbinger Marketing ищет подработку: ученика по контент-маркетингу.

Компания

Harbinger Marketing — быстрорастущая маркетинговая компания, расположенная в Тайроне, штат Джорджия.Мы ищем кандидата, который желает участвовать в создании чего-то великого и обладает сильной личной приверженностью к интенсивной трудовой этике, постоянному совершенствованию, агрессивному росту, совершенству во всем и сохранению позитивного отношения под давлением.

Для получения дополнительной информации о Harbinger Marketing посетите наш веб-сайт: harbingermarketing.com

Что такое ученичество?

Стажировка — это проверенный подход к подготовке рабочих к работе, удовлетворяющий потребности бизнеса в высококвалифицированной рабочей силе.Эта управляемая работодателем модель «учись, пока зарабатываешь» сочетает обучение на рабочем месте с инструктажем, связанным с работой. Модель также предполагает постепенное повышение навыков и заработной платы ученика.

По окончании обучения; ученику может быть предложена должность специалиста по контент-маркетингу на полный рабочий день .

Человек

Как новый член Harbinger Marketing, этот человек должен продемонстрировать свою силу:

• Уверенность в себе — Уверенность в собственных способностях, способностях и суждениях.
• Стандарт работы — Мы работаем в духе совершенства во всем, что мы делаем. Это включает в себя создание оптимизированных маркетинговых материалов и стратегий с высоким уровнем креативности, производительности и внимания к деталям.
• Страсть к развитию клиентов — Сердце Harbinger Marketing помогает владельцам малого бизнеса в достижении их целей. Ваш драйв должен исходить от успеха наших клиентов.
• Профессионализм — Способность эффективно представлять информацию и отвечать на вопросы руководителей, клиентов, заказчиков и широкой общественности.Представляет породистый личный имидж как внешне, так и внутренне.
• Эмоциональный интеллект — Способность определять свои эмоции и эмоции других людей, положительные или отрицательные, и управлять ими.
• Планирование и организация — расставляет приоритеты и планирует работу, эффективно использует время, планирует дополнительные ресурсы и устанавливает цели / задачи.
• Решение проблем — Выявляет и эффективно решает проблемы, собирая и анализируя информацию, а затем разрабатывая разумные решения.
• Сознание затрат — Работает в рамках утвержденного бюджета, разрабатывает и внедряет меры экономии, а также сохраняет ресурсы компании и клиентов.

Роль

Harbinger Marketing ищет талантливых, целеустремленных и сплоченных молодых специалистов для помощи нашим отделам маркетинга в социальных сетях и электронной почты. Эта должность начинается с неполного рабочего дня, но может стать полной. Этот человек отвечает за помощь в создании, создании, управлении и максимальном развитии маркетинговых инициатив наших клиентов в социальных сетях и электронной почте.Стажер будет поддерживать отделы социальных сетей и маркетинга по электронной почте в создании качественного и увлекательного контента в обеих средах.

Должностные обязанности:

• Поддерживает отделы маркетинга в социальных сетях и по электронной почте в разработке, планировании и выполнении ежеквартальных календарей контента в социальных сетях и ежемесячных кампаний по электронной почте для каждого из наших клиентов и Harbinger Marketing. Это включает в себя:
  1. Написание статей для маркетинга в социальных сетях и по электронной почте, управление голосом бренда для каждого клиента, избегая белого шума.
  2. Работает совместно с командой графического дизайна и медиа-производства, чтобы придать творческое направление отдельным сообщениям и электронным письмам.
  3. Активно и новаторски работать с командами по маркетингу в социальных сетях и электронной почте, а также с директорами по маркетингу, чтобы использовать цифровые сети для максимального положительного воздействия на клиента.
  4. Наблюдение за составлением расписания всех утвержденных клиентами сообщений и электронных писем в программном обеспечении для публикации и на каждой собственной платформе.
  5. Создание ответов сообщества в социальных сетях для утверждения, а затем выполнение управления сообществом и создание выбранных учетных записей.

Должность:

• Будьте хорошо знакомы с каждой социальной сетью и ее внутренним устройством, особенно с Facebook, Instagram и LinkedIn.

  No related posts.