Содержание

Безумие в наследство

Шизофрения — одна из самых загадочных и сложных болезней, причем во многих смыслах. Ее тяжело диагностировать — до сих пор нет консенсуса о том, одно это заболевание или много похожих друг на друга. Ее сложно лечить — сейчас есть лишь препараты, которые подавляют т. н. позитивные симптомы (вроде бреда), но они не помогают возвратить человека к полноценной жизни. Шизофрению сложно исследовать — ни одно другое животное кроме человека ей не болеет, поэтому и моделей для ее изучения почти нет. Шизофрению очень тяжело понять с генетической и эволюционной точки зрения — она полна противоречий, которые биологи пока не могут разрешить. Однако хорошие новости заключаются в том, что в последние годы, наконец, дело вроде бы сдвинулись с мертвой точки. Об истории открытия шизофрении и первых результатах ее изучения нейрофизиологическими методами мы уже подробно писали. На этот раз речь пойдет о том, как ученые ищут генетические причины возникновения болезни.

Важность этой работы даже не в том, что шизофренией болеет почти каждый сотый человек на планете и прогресс в этой области должен хотя бы радикально упростить диагностику, — даже если создать хорошее лекарство сразу и не получится. Важность генетических исследований в том, что они уже сейчас меняют наши представления о фундаментальных механизмах наследования сложных признаков. Если ученым все-таки удастся понять, как может «прятаться» в нашей ДНК такая сложная болезнь как шизофрения, это будет означать радикальный прорыв в понимании организации генома.

И значение такой работы выйдет далеко за пределы клинической психиатрии.

Сначала немного сырых фактов. Шизофрения — это тяжелое, хроническое, ведущее к инвалидности психическое заболевание, поражающее обычно людей в молодом возрасте. От нее страдает около 50 миллионов человек по всему миру (немногим менее 1% популяции). Заболевание сопровождается апатией, безволием, часто галлюцинациями, бредом, дезорганизацией мышления и речи, моторными нарушениями. Симптомы обычно становятся причиной социальной изоляции и снижения работоспособности. Повышенный риск суицида у больных шизофренией, а также сопутствующие соматические заболевания приводят к тому, что общая продолжительность жизни у них снижается на 10-15 лет. Кроме того, больные шизофренией имеют меньше детей: мужчины имеют в среднем на 75 процентов, женщины — на 50 процентов.

Последние полвека стали временем бурного прогресса во многих областях медицины, однако этот прогресс почти не затронул профилактику и лечение шизофрении.

Не в последнюю очередь это связано с тем, что мы до сих пор не имеем внятного представления о том, нарушение каких именно биологических процессов является причиной развития заболевания. Такой дефицит понимания привел к тому, что со времени появления на рынке первого антипсихотического препарата хлорпромазина (торговое название: «Аминазин») более 60 лет назад так и не произошло качественного изменения в лечении болезни. Все ныне существующие одобренные для лечения шизофрении антипсихотики (как типичные, включая хлорпромазин, так и атипичные) имеют один и тот же основной механизм действия: они снижают активность дофаминовых рецепторов, что устраняет галлюцинации и бред, но, к сожалению, слабо влияет на негативную симптоматику вроде апатии, безволия, расстройств мышления и т. д. Про побочные эффекты мы даже не упоминаем. Общее разочарование в исследованиях шизофрении проявляется в том, что фармацевтические компании уже давно уменьшают финансирование разработки антипсихотиков, — и это при том, что общее число клинических испытаний только растет.
Однако надежда на прояснение причин возникновения шизофрении пришла с довольно неожиданной стороны — она связана с беспрецедентным прогрессом в молекулярной генетике.

Коллективная ответственность

Еще первые исследователи шизофрении заметили, что риск заболеть тесно связан с наличием больных родственников. Попытки установить механизм наследования шизофрении были предприняты почти сразу после переоткрытия законов Менделя, в самом начале XX века. Однако, в отличие от многих других болезней, шизофрения никак не хотела укладывалась в рамки простых менделевских моделей. Несмотря на высокую наследуемость, связать ее с одним или несколькими генами не получалось, поэтому к середине века все большей популярностью стали пользоваться т. н. психогенные теории развития болезни. В согласии с крайне популярным к середине века психоанализом, эти теории объясняли видимую наследуемость шизофрении не генетикой, а особенностями воспитания и нездоровой атмосферой внутри семьи. Появилось даже такое понятие как «шизофреногенные родители».

Однако теория эта, не смотря на свою популярность, прожила недолго. Окончательную точку в вопросе о том, является ли шизофрения наследственной болезнью, поставили психогенетические исследования, проведенные уже в 60-70-е годы. Это были прежде всего близнецовые исследования, а также исследования приемных детей. Суть близнецовых исследований заключается в сравнении вероятностей проявления какого-то признака — в данном случае развития заболевания — у одно- и разнояйцевых близнецов. Поскольку разница в действии среды на близнецов не зависит от того однояйцевые они или разнояйцевые, то различия в этих вероятностях должны происходит главным образом от того, что однояйцевые близнецы генетически идентичны, а разнояйцевые имеют в среднем лишь половину общих вариантов генов.

В случае шизофрении оказалось, что конкордантность однояйцевых близнецов более чем в 3 раза превышает конкордантность разнояйцевых: для первых она составляет приблизительно 50 процентов, а для вторых — менее 15 процентов. Эти слова надо понимать так: если у вас есть страдающий шизофренией однояйцевый брат-близнец, то вы сами заболеете с вероятностью в 50 процентов. Если же вы с братом разнояйцевые близнецы, то и риск заболеть составляет не более 15 процентов. Теоретические расчеты, которые дополнительно учитывают распространенность шизофрении в популяции, дают оценку вклада наследуемости в развитие болезни на уровне 70-80 процентов. Для сравнения, примерно так же наследуется рост и индекс массы тела — признаки, которые всегда считались тесно связанными с генетикой. Кстати, как оказалось позже, столь же высокая наследуемость характерна для трех из четырех остальных основных психических заболеваний: синдрома дефицита внимания и гиперактивности, биполярного расстройства и аутизма.

Результаты близнецовых исследований полностью подтвердились при изучении детей, которые родились у больных шизофренией и были усыновлены в раннем младенчестве здоровыми приемными родителями. Оказалось, что риск заболеть шизофренией у них не снижен по сравнению с детьми, воспитанными своими родителями-шизофрениками, что однозначно указывает на ключевую роль генов в этиологии.

И здесь мы подходим к одной из самых загадочных особенностей шизофрении. Дело в том, что если она так сильно наследуется и при этом очень негативно влияет на приспособленность носителя (напомним, что больные шизофренией оставляют по крайней мере вдвое меньше потомков, чем здоровые люди), то как ей удается сохраняться в популяции по крайней мере на протяжении нескольких сотен тысяч лет? Это противоречие, вокруг которого во многом и происходит главная борьба между разными теориями, получило название «эволюционного парадокса шизофрении»

До недавнего времени ученым было совершенно неясно, какие именно особенности генома больных шизофренией предопределяют развитие болезни. На протяжении десятилетий горячие споры велись даже не о том, какие именно гены изменены у больных шизофренией, а о том, какова общая генетическая «архитектура» болезни.

Имеется ввиду следующее. Геномы отдельных людей очень похожи друг на друга, отличия в среднем составляют менее 0,1 процента нуклеотидов. Некоторые из этих отличительных особенностей генома довольно широко распространены в популяции. Условно считается, что если они встречаются у более чем одного процента людей, их можно называть распространенными вариантами или полиморфизмами. Считается, что такие распространенные варианты появились в геноме человека более 100,000 лет назад, еще до первой эмиграции из Африки предков современных людей, поэтому они присутствуют обычно в большинстве человеческих субпопуляций. Естественно, что для того, чтобы существовать в значительной части популяции на протяжении тысяч поколений большая часть полиморфизмов должна быть не слишком вредна для своих носителей.

Однако в геноме каждого из людей есть и другие генетические особенности,— более молодые и более редкие. Большая часть из них не предоставляет носителям какого-либо преимущества, поэтому их частота в популяции, даже если они фиксируются, остается незначительной.

Многие из этих особенностей (или мутаций) имеют более или менее выраженное отрицательное влияение на приспособленность, поэтому они постепенно удаляются негативным отбором. Им взамен в результате непрерывного мутационного процесса появляются другие новые вредные варианты. В сумме частота любой из новых мутаций почти никогда не превышает 0,1 процентов, и такие варианты называют редкими.

Так вот, под архитектурой болезни имеется ввиду то, какие именно генетические варианты — распространенные или редкие, имеющие сильный фенотипический эффект или лишь слегка увеличивающие риск развития болезни, — предопределяют ее появление. Именно вокруг это вопроса до недавнего времени и велись основные споры о генетике шизофрении.

Единственный факт, бесспорно установленный молекулярно-генетическими методами относительно генетики шизофрении за последнюю треть XX века — ее невероятная сложность. Сегодня очевидно, что предрасположенность к болезни определяется изменениями в десятках генов. При этом все предложенные за это время «генетические архитектуры» шизофрении можно объединить в две группы: модель «распространенная болезнь — распространенная изменчивость» («common disease — common variants», CV) и модель «распространенная болезнь — редкие варианты» («common disease — rare variants», RV).

Каждая из моделей давала свои объяснения «эволюционного парадокса шизофрении».


RV vs. CV

Согласно модели CV генетическим субстратом шизофрении является некий набор генетических особенностей, полиген, — сродни тому, что определяет наследование количественных признаков вроде роста или массы тела. Такой полиген — это набор полиморфизмов, каждый из которых лишь немного влияет на физиологию (они называются «каузальными», т. к. хоть и не по одиночке, но приводят к развитию болезни). Чтобы поддерживать характерный для шизофрении довольно высокий уровень заболеваемости необходимо, чтобы этот полиген состоял из распространенных вариантов — ведь собрать в одном геноме много редких вариантов очень сложно. Соответственно и каждый человек имеет десятки таких рискованных вариантов в своем геноме. Суммарно все каузальные варианты определяют генетическую предрасположенность (liability) каждого отдельного человека к заболеванию.

Предполагается, что для качественных сложных признаков, таких как шизофрения, имеется некое пороговое значение предрасположенности, и заболевание развивается только у тех людей, чья предрасположенность превышает это пороговое значение.

Пороговая модель предрасположенности к заболеванию. Показано нормальное распределение предрасположенности, отложенной по горизонтальной оси. У людей, чья предрасположенность превышает пороговое значение, развивается заболевание.

Впервые такая полигенная модель шизофрении была предложена в 1967 году одним из основателей современной психиатрической генетики Ирвингом Готтесманом, внесшим также значительный вклад в доказательство наследственной природы болезни. С точки зрения приверженцев модели CV сохранение высокой частоты каузальных вариантов шизофрении в популяции на протяжении многих поколений может иметь несколько объяснений. Во-первых, каждый отдельный такой вариант имеет довольно незначительное влияние на фенотип, такие «квази-нейтральные» варианты могут быть невидимы для отбора и оставаться распространенными в популяциях. Особенно это касается популяций с низкой эффективной численностью, где влияние случайности не менее важно, чем давление отбора — к таковым относится и популяция нашего вида.

С другой стороны, выдвигались предположения о присутствии в случае шизофрении т. н. балансирующего отбора, т. е. позитивного влияния «шизофренических полиморфизмов» на здоровых носителей. Это не так уж и сложно представить. Известно, например, что для шизоидных личностей с высокой генетической предрасположенностью к шизофрении (которых много среди близких родственников больных), характерен повышенный уровень творческих способностей, что может слегка увеличивать их адаптацию (это показано уже в нескольких работах). Популяционная генетика допускает такую ситуацию, когда положительный эффект каузальных вариантов у здоровых носителей может перевешивать негативные последствия для тех людей, у которых этих «хороших мутаций» оказалось слишком много, что привело к развитию болезни.

Вторая базовая модель генетической архитектуры шизофрении — модель RV. Она предполагает, что шизофрения — это собирательное понятие и каждый отдельный случай или семья историей заболевания — это отдельная квази-менделевская болезнь, связанная в каждом отдельном случае с уникальными изменениями в геноме. В рамках этой модели каузальные генетические варианты находятся под очень сильным давлением отбора и довольно быстро удаляются из популяции. Но так как в каждом поколении происходит небольшое количество новых мутаций, то между отбором и возникновением каузальных вариантов устанавливается некое равновесие.

С одной стороны, модель RV может объяснить, почему шизофрения очень хорошо наследуется, но ее универсальных генов до сих пор не найдено: ведь в каждой семье наследуются свои собственные каузальные мутации, а универсальных просто нет. С другой стороны, если руководствоваться этой моделью, то приходится признать, что мутации в сотнях разных генов могут приводить к одному и тому же фенотипу. Ведь шизофрения — заболевание распространенное, а возникновение новых мутаций происходит редко. Например, данные по секвенированию троек отец-мать-ребенок показывают, что в каждом поколении на 6 миллиардов нуклеотидов диплоидного генома возникает лишь 70 новых однонуклеотидных замен, из которых в среднем только несколько теоретически могут оказывать какое-либо влияние на фенотип, а мутации других типов — еще более редкое явление.

Тем не менее, некоторые эмпирические данные косвенно подтверждают такую модель генетической архитектуры шизофрении. Например, в начале 90-х годов было обнаружено, что около одного процента всех больных шизофренией имеют микроделецию в одной из областей 22-ой хромосомы. В подавляющем большинстве случаев эта мутация не наследуется от родителей, а происходит de novo в ходе гаметогенеза. Один из 2000 людей рождается с такой микроделецией, приводящей к разнообразным нарушениям в работе организма, названным «синдромом Ди Джорджи». Для страдающих этим синдромом характерны серьезные нарушения когнитивных функций и иммунитета, часто они сопровождаются гипокальциемией, а также проблемами с сердцем и почками. У четверти больных синдромом Ди Джорджи развивается шизофрения. Заманчиво было бы предположить, что и другие случаи шизофрении объясняются сходными генетическими нарушениями с катастрофическими последствиями.

Другим эмпирическим наблюдением косвенно подтверждающим роль de novo мутаций в этиологии шизофрении является связь риска заболеть с возрастом отца. Так, по некоторым данным среди тех, чьим отцам было больше 50 лет на момент рождения, в 3 раза больше больных шизофренией, чем среди тех, чьим отцам было меньше 30. С другой стороны, довольно давно выдвигались гипотезы о связи возраста отца с возникновением de novo мутаций. Такая связь, например, давно установлена для спорадических случаев другой (моногенной) наследственной болезни — ахондроплазии. Эта корреляция совсем недавно была подтверждена вышеупомянутыми данными по секвенированию троек: количество de novo мутаций связано с возрастом отца, но не с возрастом матери. По расчетам ученых от матери ребенок в среднем получает 15 мутаций независимо от ее возраста, а от отца — 25, если ему 20 лет, 55, если ему 35 лет и более 85, если он старше 50. То есть количество de novo мутаций в геноме ребенка увеличивается на две с каждым годом жизни отца.

Казалось, что вместе эти данные довольно ясно указывают на ключевую роль de novo мутаций в этиологии шизофрении. Однако ситуация на самом деле оказалась гораздо сложнее. Уже после разделения двух основных теорий, на протяжении десятилетий генетика шизофрении находилась в стагнации. Не было получено почти никаких достоверных воспроизводимых данных в пользу одной из них. Ни об общей генетической архитектуре болезни, ни о конкретных вариантах, влияющих на риск развития заболевания. Резкий скачок произошел за последние 7 лет и он связан прежде всего с технологическими прорывами.


В поисках генов

Секвенирование первого генома человека, последующее усовершенствование технологий секвенирования, а затем появление и повсеместное внедрение высокопроизводительного секвенирования позволили наконец получить более или менее полное представление о структуре генетической вариабельности в человеческой популяции. Эта новая информация сразу стала использоваться для полномасштабного поиска генетических детерминант предрасположенности к тем или иным заболеваниям, в том числе и к шизофрении.

Строятся подобные исследования примерно так. Сначала собирается выборка неродственных больных людей (cases) и примерно такая же по размеру выборка неродственных здоровых индивидуумов (controls). У всех этих людей определяется наличие тех или иных генетических вариантов — как раз в последние 10 лет у исследователей появилась возможность определять их на уровне целых геномов. Затем производится сравнение частоты встречаемости каждого из определенных вариантов между группами больных людей и группой контроля. Если при этом удается найти статистически достоверное обогащение того или иного варианта у носителей, его называют ассоциацией. Таким образом среди необъятного числа существующих генетических вариантов находятся те, которые связаны с развитием болезни.

Важной величиной, характеризующей эффект ассоциированного с болезнью варианта, является OD (odds ratio, отношение рисков), которое определяется как отношение шансов заболеть у носителей данного варианта по сравнению с теми людьми, у которых он отсутствует. Если величина OD варианта равна 10, это означает следующее. Если взять случайную группу носителей варианта и равную ей группу людей, у которых данный вариант отсутствует, окажется, что в первой группе больных будет в 10 раз больше, чем во второй. При этом чем ближе OD к единице у данного варианта, тем бóльшая выборка нужна для того, чтобы достоверно подтвердить то, ассоциация действительно существует, — что это генетический вариант действительно влияет на развитие болезни.

Подобные работы позволили к настоящему времени обнаружить по всему геному более десятка субмикроскопических делеций и дупликаций, ассоциированных с шизофренией (их называют CNV — copy number variations, одна из CNV как раз вызывает уже известный нам синдром Ди Джорджи). Для обнаруженных CNV, вызывающих шизофрению, OD колеблется в интервале от 4 до 60. Это высокие значения, однако из-за чрезвычайной редкости даже суммарно все они объясняют только очень небольшую часть наследуемости шизофрении в популяции. Что же отвечает за развитие болезни у всех остальных?

После сравнительно неудачных попыток найти такие CNV, которые бы вызывали развитие болезни не в нескольких редких случаях, а у значительной части популяции, сторонники «мутационной» модели возлагали большие надежды на другой тип экспериментов. В них сравнивают у больных шизофренией и здоровых контролей не наличие массивных генетических перестроек, а полные последовательности геномов или экзомов (совокупностей всех кодирующих белки последовательностей). Такие данные, получаемые с использованием высокопроизводительного секвенирования, позволяют находить редкие и уникальные генетические особенности, которые невозможно обнаружить другими методами.

Удешевление секвенирования сделало в последние годы возможным эксперименты такого типа на довольно больших выборках — включающих в последних работах несколько тысяч больных и столько же здоровых контролей. Каков результат? Увы, пока удалось обнаружить лишь один ген, редкие мутации в котором достоверно ассоциированы с шизофренией — это ген SETD1A, кодирующий один из важных белков, участвующих в регуляции транскрипции. Как и в случае с CNV, проблема тут та же самая: мутации в гене SETD1A не могут объяснять сколько-нибудь значимой части наследуемости шизофрении из-за того, что они просто очень редкие.

Связь распространенности ассоциированных генетических вариантов (по горизонтальной оси) и их влияния на риск развития шизофрении (OR). На основном графике красными треугольниками показаны некоторые из обнаруженных к настоящему времени CNV, ассоциированные с болезнью, синими кружками – SNP по данным GWAS. Во врезе в тех же координатах представлены области редких и частых генетических вариантов.

Есть указания на то, что существуют и другие редкие и уникальные варианты, которые влияют на предрасположенность к шизофрении. И дальнейшее увеличение выборок в экспериментах с использованием секвенирования должно помочь отыскать некоторые из них. Однако, несмотря на то, что исследование редких вариантов еще может принести некоторое количество ценной информации (особенно эта информация будет важна для создания клеточных и животных моделей шизофрении), большинство ученых в настоящее время сходятся во мнении, что редкие варианты играют лишь второстепенную роль в наследуемости шизофрении, а модель CV намного лучше описывает генетическую архитектуру болезни. Убежденность в верности CV модели пришла прежде всего с развитием исследований типа GWAS, о которых мы подробно расскажем во второй части. Коротко говоря, исследования такого типа позволили обнаружить ту самую распространенную генетическую изменчивость, описывающую значительную долю наследуемости шизофрении, существование которой предсказывалось моделью CV.

Дополнительным подтверждением CV модели для шизофрении является связь между уровнем генетической предрасположенности к шизофрении и так называемыми расстройствами шизофренического спектра. Еще ранние исследователи шизофрении заметили, что среди родственников больных шизофренией часто встречаются не только другие больные шизофренией, но и «эксцентрические» личности со странностями характера и симптоматикой сходной с шизофренической, но выраженной менее ярко. Впоследствии подобные наблюдения привели к концепции, согласно которой существует целый набор болезней, для которых характерны более или менее выраженные нарушения в восприятии реальности. Эта группа болезней получила название расстройства шизофренического спектра. Помимо различных форм шизофрении к ним относят бредовые расстройства, шизотипическое, параноидное и шизоидное расстройства личности, шизоаффективное расстройство и некоторые другие патологии. Готтесман, предлагая свою полигенную модель шизофрении, предположил, что у людей с субпороговыми значениями предрасположенности к болезни могут развиваться другие патологии шизофренического спектра, причем тяжесть заболевания коррелирует с уровнем предрасположенности.


Если эта гипотеза верна, логично предположить, что генетические варианты, обнаруженные как ассоциированные с шизофренией, будут обогащены и среди людей, страдающих расстройствами шизофренического спектра. Для оценки генетической предрасположенности каждого отдельного человека используется специальная величина, называемая уровнем полигенного риска (polygenic risk score). Уровень полигенного риска учитывает суммарные вклад всех идентифицированных в GWAS распространенных рискованных вариантов, имеющихся в геноме данного человека, в предрасположенность к болезни. Оказалось, что, как и предсказывала модель CV, значения уровня полигенного риска коррелируют не только с самой шизофренией (что тривиально), но и с другими болезнями шизофренического спектра, причем тяжелым типам расстройств соответствуют более высокие уровни полигенного риска.

И все-таки остается одна проблема — феномен «старых отцов». Если большая часть эмпирических данных подтверждает полигенную модель шизофрении, как согласовать с ней давно известную связь между возрастом отцовства и риском детей заболеть шизофренией?

Некогда было выдвинуто изящное объяснение этого феномена с точки зрения модели CV. Предполагалось, что позднее отцовство и шизофрения не являются соответственно причиной и следствием, а представляют собой два следствия общей причины, а именно генетической предрасположенности поздних отцов к шизофрении. С одной стороны, высокий уровень предрасположенности к шизофрении может коррелировать у здоровых мужчин с более поздним отцовством. С другой стороны, очевидно, что высокая предрасположенность отца предопределяет повышенную вероятность того, что его дети заболеют шизофренией. Выходит, что мы можем иметь дело с двум независимыми корелляциями, а значит накопление мутаций в предшественниках сперматозоидов у мужчин может почти никак не влиять на развитие шизофрении у их потомков. Недавно полученные результаты моделирования, учитывающего эпидемиологические данные, а также свежие молекулярные данные по частоте de novo мутаций, хорошо согласуются именно с таким объяснением феномена «старых отцов».

Таким образом, в настоящий момент можно считать, что убедительных аргументов в пользу «мутационной» RV модели шизофрении уже почти не осталось. А значит ключ к этиологии болезни лежит в том, какой именно набор распространенных полиморфизмов вызывает шизофрению в соответсвии с CV-моделью. Тому, как этот набор ищут генетики и что им уже удалось обнаружить, будет посвящена вторая часть нашей истории.

Аркадий Голов

Генетика шизофрении и родственники больных шизофренией

Генетика шизофрении. Краткий исторический экскурс

Со времен учения о дегенерации B. Мorel и позже, на протяжении ХIХ и ХХ столетий, психиатры разных стран неоднократно высказывали мысль, что «раннее слабоумие» и шизофрению следует считать наследственным заболеванием.

Частые случаи заболевания шизофренией в одной семье объясняли генетической предрасположенностью к этому психическому расстройству. Утверждали даже, что наследственная отягощенность шизофренией подтверждает ее нозологическую целостность.

В конце 30-х годов ХХ столетия К. Luxenburger (1938) писал: «Последние годы научили нас, во всяком случае, тому, что клиника и психопатология безуспешно пытались разрушить единство шизофрении. Ее нужно рассматривать, прежде всего, как единство наследственно-биологическое». Однако другие психиатры, в частности H. Kallmann (1938), полагали, что следует выделять «краевую» предрасположенность с меньшей и «ядерную» с большей вероятностью развития шизофрении. К. Luxenburger и H. Kallmann приводили противоречивые данные, касающиеся конкордантности шизофрении у однояйцевых близнецов и по-разному высказывались о фатальной роли генотипа в генезе шизофрении.

Некоторые психиатры отмечали, что при «состояниях, похожих на шизофрению», предсказание явно более благоприятное, чем при «истинной шизофрении», так как в первом случае имеется лишь «парциальная предрасположенность» в виде слабости соединительной ткани или склонности к заболеванию туберкулезом. В этом положении внимательный читатель заметит влияние E. Kraepelin, писавшего о диагностической значимости исхода шизофрении.

По мнению ряда исследователей первой половины ХХ века, состояния, напоминающие клинические проявления шизофрении, нуждаются в экзогенном активировании в гораздо большей степени, чем истинная шизофрения.

Было замечено, что «полуотягощенные» или «полупредрасположенные» к шизофрении люди отличаются странностями характера, необычными особенностями склада личности. Часть из них, быть может даже значительная, в различные моменты жизни, при каких-либо заболеваниях или стрессах, обнаруживает нерезко выраженные и, как правило, проявляющие себя кратковременно психопатологические симптомы («звучание симптомов»), которые наблюдались и в клинической картине шизофрении.

Близость ряда психических расстройств по своей клинической симптоматике к проявлениям шизофрении привела к мысли о существовании ее «атипических форм». К. Leonhard (1940) говорил о наследовании «атипических шизофрений» особым путем. При этом казалась парадоксальной высказанная им мысль, что «атипические формы шизофрении» должны отличаться большей наследственной отягощенностью.

В середине ХХ века появись сведения, что некоторые варианты маниакально-депрессивного психоза («атипические психозы») и шизофрения, возможно, имеют одну наследственную основу. Эти предположения расшатывали нозологическую самостоятельность шизофрении, но чаще всего опровергались результатами других исследований.

Атипичные эндогенные психозы, сочетающие в себе признаки и шизофрении, и маниакально-депрессивного психоза, описывались отечественными исследователями третьей четверти ХХ века под названием «периодическая шизофрения». В то же время результаты генетических исследований «периодической шизофрении» не давали возможность признать ее отдельной нозологической единицей.

Если в первой половине ХХ века большинство исследований, посвященных генетике шизофрении, проводились с позиции наследственной гомогенности заболевания, то в конце 60-х годов уже многие психиатры критиковали этот подход (ВОЗ, 1967).

В середине ХХ века японские ученые на большом фактическом материале показали, что для «периодической шизофрении» характерен специфический генотип, не связанный с предрасположенностью к другим психическим заболеваниям.

В  60-е годы некоторые исследователи полагали, что предрасположение или «задаток» к шизофрении передается в роду по типу аутосомно-рецессивного и промежуточного наследования, т.е. гетерозиготные носители этого рецессивного «задатка», с точки зрения фенотипа, даже «внешне» часто отличаются от лиц, вовсе свободных от наследственного «задатка» (Галачьян А., 1962).

В связи с тем, что деление признаков на доминантные и рецессивные носит достаточно искусственный характер, справедливо высказывалась мысль, что для многих наследственных заболеваний, в том числе и шизофрении, характерны и доминантный, и рецессивный типы наследования.

Известны явления неполного доминирования и неполной рецессивности, один и тот же ген, доминантный у гетерозиготного индивидуума в гомозиготном состоянии, оказывает количественно и качественно иное действие. Примеры кодоминантности говорят о том, что отнесение фенотипа к категории рециссивного или доминантного в значительной мере определяется чувствительностью метода выявления механизмов действия генов.

Допускалось, что шизофренический генотип проявляет себя в первую очередь как болезнь мозга, но, по мнению ученых тех лет, его можно было обнаружить и в расстройстве функций других органов. На основании этой гипотезы J. Wyrsch., 1960, и ряд других авторов делали вывод, что надежды на качественное оказание помощи больным шизофренией следует возлагать не на психопатологию, а на патофизиологию.

В свое время среди психиатров вызвал большой интерес случай шизофрении у знаменитой четверки однояйцевых близнецов девушек, описанный в монографии D. Rosenthal et al. (1963). Отец девушек отличался своей психической неуравновешенностью. Все четыре девушки нормально учились в школе, трое из них хорошо ее закончили, но в возрасте 20-23 лет у всех девушек начали развиваться проявления шизофрении, причем очень бурно с признаками кататонии у той, которая не закончила среднюю школу.

Многие исследователи допускали, что при шизофрении, возможно, наследуется слабость определенных систем и, в частности, способ их физиологических реакций на внутренние и внешние факторы (Семенов С.Ф., 1962). Отдельные ученые утверждали, что генетические нарушения при различных психических расстройствах могут быть идентичными.

В группу генетического спектра шизофрении обычно включались: латентная шизофрения, шизотипическое расстройство, шизоидное и параноидное расстройство личности.

В отечественной психиатрии о генетической неоднородности шизофрении писали В.П. Эфроимсон и М.Е. Вартанян (1967).

Большинство исследователей приходили к мысли, что нет никаких оснований предполагать генетическую связь между маниакально-депрессивном психозом, «периодической шизофренией», атипичными эндогенными психозами и «истинной» процессуальной шизофренией (Кунин А.Ш., 1970).

В  70-х годах ХХ века мысль, что в шизофрению включены разные заболевания, подтверждалась фактами обнаружения генетических различий между параноидной шизофренией и гебефренией (Vinocur J., 1975).

Для современных исследователей генетики шизофрении данная область представляет интерес в трех аспектах: генетика может раскрыть этиологию шизофрении; фармакогенетический подход позволяет оптимизировать терапевтический процесс, индивидуально подбирать препараты для ее лечения и минимизировать побочные эффекты медикаментозной терапии; генетический метод исследования позволяет получить ответ на вопрос о полиморфизме клинической картины шизофрении (Sullivan P. Et al., 2006).

Основные направления генетических исследований шизофрении

  • Изучение этиологии шизофрении
  • Исследование генеза клинического полиморфизма шизофрении
  • Фармакогенетические исследования

Родственники больных шизофренией

Современная генетика предполагает, что генетически детерминируются даже общие аспекты личности взрослого человека, например повышенный уровень тревожности, проявляющийся, в частности, беспокойством о своем здоровье и излишнем волнением при необходимости принять решение в трудных ситуациях.

Тревожность или спокойствие, застенчивость или дерзость, сила инстинктов, необходимость и требовательность при их удовлетворении, настороженность, чувствительность к критике, степень выраженности дезорганизации поведения в сложных обстоятельствах, по мнению некоторых генетиков, также наследственно детерминированы. В качестве доказательства этой точки зрения приводятся сведения об однояйцевых близнецах, выросших в различных условиях, но похожих между собой по перечисленным выше и другим личностным характеристикам.

В последнее время появляются данные, что даже поиск приключений и любовь к риску частично связаны с аллелями в локусе определенного гена (Виктор М., Роппер А., 2006).

Психические расстройства, в генезе которых фактор наследственности играет особо важную роль

  • Аутизм
  • Гиперактивность
  • Шизофрения
  • Аффективные расстройства

В свое время сотрудники патофизиологической лаборатории института психиатрии АМН СССР продемонстрировали, что ряд биохимических и иммунологических отклонений, встречающихся у больных шизофренией, можно выявить и у их родственников. Речь шла, в частности, о таких отклонениях, как соотношение лактата и пирувата в крови, наличие измененных форм лимфоцитов, искажение иммунных реакций и др. (Вартанян М.Е., 1972).

В то же время исследования показали что круг личностных аномалий среди родственников первой степени родства ограничен и обычно исчерпывается шизоидными расстройствами (Шахматова-Павлова И.В., 1975).

Предлагалось различать три основные категории родственников больных шизофренией:

  • лица с собственно шизоидными чертами, с «витальным тонусом», независимым от внешней среды фоном, который определял темп и интенсивность психической деятельности;
  • лица с шизоидными чертами и преобладанием выраженного эмоционального дефекта;
  • шизоидные личности с отчетливыми аффективными расстройствами (повышенный фон настроения, биполярная смена фаз, сезонные депрессии).

Примерно 20-30% родственников больных шизофренией первой степени родства имеют так называемые «спектральные расстройства», представляющие собой более или менее ослабленные симптомы шизофрении. Эти «ослабленные симптомы» чаще всего выступают в виде заострения определенных черт личности: замкнутости, повышенной ранимости, «эмоциональной тупости».

Японские ученые при изучении случаев шизофрении в детском возрасте обнаружили высокую частоту шизоидной психопатии среди родителей детей.

Варианты шизоидных личностей среди родственников больных шизофренией

  1. Личности с измененным «витальным тонусом» («независимым от внешней среды фоном психической деятельности»)
  2. Личности с признаками «эмоционального дефекта» («эмоциональная тупость»)
  3. Замкнутые, сенситивные личности

По мнению И.В. Шахматовой-Павловой (1975) существует шизофренический континуум в семейном плане, представленный рядом расстройств (ярко выраженный психоз, стертые формы, аномалии характера, акцентуированная личность), причем данный континуум хорошо согласуется с теорией влияния совокупности факторов на патогенез шизофрении (Морковкин В.М., Картелишев А.В., 1988).

В некоторых исследованиях было обнаружено, что родственники больных с шизотипическими чертами и диагнозом «шизотипическое расстройство личности» имеют более низкие показатели в некоторых когнитивных тестах, чем родственники без аномалий личностной сферы (Cannon., 1994).

Особенности когнитивной сферы родственников больных шизофренией

  • Измененная скорость психомоторных реакций
  • Нарушение кратковременной вербальной и зрительной памяти
  • Неустойчивость внимания
  • Особенности абстрактного мышления (необычность формирования понятий, кодирования информации)
  • Трудности при построении плана действий и последовательной реализации поставленных целей
  • Сложности копирования изображений

Современные исследования когнитивной сферы родственников больных шизофренией позволяют обосновать положение о наличии самостоятельных когнитивных синдромов у больных и у лиц с высоким генетическим риском шизофрении. Эти синдромы связаны с генами, вовлеченными в формирование разных биохимических систем. Предполагается, что сохранность когнитивных процессов у некоторых родственников больных объясняется успешной компенсацией первичных нарушений за счет достаточных интеллектуальных ресурсов (Алфимова М.В., 2007).

C. Gilvarry et al. (2001) показали, что у родственников больных шизофренией выраженность параноидных черт коррелирует с коэффициентом интеллекта, шизоидных — со скоростью психомоторных реакций, шизотипических — с вербальной беглостью.

>У больных шизофренией и их родственников часто выявляются сходные особенности когнитивных процессов.

Анализ шизотипических черт приводит к мысли, что дезорганизация мышления и речи связана с устойчивостью внимания и состоянием психомоторных функций, а нарушение интерперсональных отношений — с устойчивостью внимания и особенностями кратковременной вербальной памятью (Squires-Wheeler E., et al., 1997; Chen W., et al., 1998 ). В то же время связь между шизотипическими чертами и когнитивными нарушениями выявляется у родственников больных, но не у лиц без наследственной отягощенности шизофренией. Вследствие вышесказанного можно предполагать, что нейрокогнитивный дефицит отражает наследственную предрасположенность к шизофрении (Алфимова М.В., 2007). Согласно R. Asarnow et.al. (2002). Причем, нейрокогнитивный дефицит может передаваться как наследуемый признак в семьях больных независимо от наличия расстройств шизофренического спектра.

Исследователи шизофрении, неоднократно пытались найти признаки, отражающие влияние генотипа, предрасполагающего к шизофрении («эндофенотип»).

Термин «эндофенотип» по отношению к шизофрении предложили I. Gottesman и J. Schields (1972), которые понимали «эндофенотип» как внутренний фенотип или признак, являющийся промежуточным между клиническими проявлениями и генотипом шизофрении. В своих более поздних работах эти авторы выделили ряд критериев, согласно которым признак можно было бы считать «эндофенотипом»: признак связан с заболеванием на уровне популяции, является наследуемой чертой, его выраженность практически не зависит от состояния или остроты болезни, внутри семей эндофенотип и болезнь косегрегируют, у непораженных родственников больного эндофенотип обнаруживается чаще, чем в общей популяции. По мнению I. Gottesman и J. Schields (2003), иные термины, например, такие как «промежуточный фенотип», «биологический маркер», «маркер предрасположенности», должны применяться для обозначения тех черт, которые не обязательно отражают генетические особенности болезни, а могут быть проявлением других факторов, влияющих на возникновение и течение шизофрении.

W. Kremen et аl. (1994) пришли к выводу, что люди, генетически предрасположенные к шизофрении, демонстрируют наиболее выраженные отклонения в когнитивной сфере. В первую очередь речь идет об устойчивости внимания, перцептивно-моторной скорости, формировании понятий, особенностях абстрактного мышления, обработке контекста, контроле за психическими процессами и кодированием. Кроме того, ряд исследователей выявили у родственников больных шизофренией нарушения зрительной и вербальной ассоциативной памяти (Трубников В.И., 1994).

M. Appels (2002) обнаружил когнитивные изменения у родителей больных шизофренией, сходные с изменениями у самих пациентов, но выраженные в более слабой степени.

M. Sitskoorn et al. (2004) по результатам мета-анализа показали, что для интегральных показателей воспроизведения вербальной информации и исполнительных функций размер эффекта (степень отличия среднего значения признака в группе родственников больных шизофренией от нормативных показателей — d) достаточно выражен (d = 0,51), а для индикаторов внимания малоинформативен (d = 0,28).

Среди подпроцессов памяти максимальные отличия между родственниками больных и контрольной группой были обнаружены при анализе результатов непосредственного воспроизведения списка слов (d = 0,65), непосредственного и отсроченного воспроизведения текста (d = 0,53 и 0,52), минимальные — для отсроченного воспроизведения визуальной информации (0,32) (Whyte M. Et al., 2005).

Результаты другого мета-анализа показали, что у родственников больных шизофренией наиболее информативен тест на семантическую вербальную беглость, а также тесты на копирование фигур по образцу и заучивание списка слов. Исследователи отметили, что на выраженность этих нарушений у родственников больных шизофренией влияют возраст и образование и не оказывают влияния тип личности и степень родства (Snitz B. et al., 2006). Эти исследования также касались распространенности когнитивных нарушений. Оказалось, что родственники больных шизофренией приблизительно в 70% случаев обнаруживают легкие когнитивные нарушения, напоминающие расстройства когнитивной сферы больных шизофренией. Группы родственников и контроля при этом перекрывались на 70%, в то время как группы больных и контроля всего лишь на 45%.

В то же время следует отметить, что когнитивные нарушения, встречающиеся у родственников больных шизофренией, лишь относительно специфичны для этого психического расстройства. Они также регистрируются среди родственников больных с аффективными расстройствами, что в какой-то мере может свидетельствовать о наличии общей, хотя и слабо выраженной генетической предрасположенности к этим психическим расстройствам.

Наиболее отчетливо когнитивные расстройства у значительной части родственников больных проявляются в нарушении исполнительных функций, требующих глубокой семантической обработки информации, и воспроизведении вербальной информации, связанной с большой нагрузкой на память. Эти нарушения имеют различную степень специфичности, генетической детерминации и по-разному связаны с шизотипическими особенностями личности (Алфимова М.В., 2007).

Интересно отметить, что исследования ряда математически одаренных детей выявили особенности познавательного процесса, встречающиеся у больных шизофренией. Действительно, согласно высказываниям многих педагогов, дети, склонные к математике, отличаются странностями в поведении, оригинальностью взглядов и замкнутостью.

По нашим данным, у родственников больных параноидной шизофренией имеет место склонность к бредообразованию, отмечается особая вязкость мышления, тенденция к излишней детализации, стремление относить действия окружающих людей на свой счет. Не случайно, при бреде, в отличие от галлюцинаций, не удается найти достаточно отчетливых изменений определенных структур мозга. Вероятно, при шизофрении под влиянием патологического процесса уже существующая склонность к бредообразованию (склонность к легкому возникновению сверхценных идей) перерастает в настоящий бред.

Симптомы продромального периода шизофрении бывает достаточно сложно отличить от особенностей личности родственников больных шизофренией. Можно допустить, что если имеет место генетическая предрасположенность к шизофрении, обычно проявляющая себя на уровне фенотипа, то под влиянием ряда факторов (изменение активности эндокринных желез, затяжные психотравмирующие переживания, аутоиммунные процессы и др.) болезнь может отчетливо проявить себя. В то же время можно предположить, что продромальный период шизофрении не обязательно завершится манифестацией болезней и в этом случае слабо выраженные изменения личности, нерезко выраженные нейрофизиологические и психофизиологические отклонения останутся лишь в виде «следа» вспыхнувшего патологического процесса. Отчасти это заметно на примере так называемой «нажитой шизоидизации» личности.

Морфологические изменения мозга больных шизофренией, в частности расширение боковых желудочков, в ряде случаев бывают аналогичны структурным изменениям мозга родственников пациентов. Ученые Дании показали, что у здоровых родственников больных шизофренией часто встречаются не только расширенные боковые желудочки, но и регистрируется увеличение третьего желудочка мозга, отмечается уменьшение размеров таламуса, уменьшение объема лобной и теменной долей. Вследствие вышесказанного, анатомические изменения со стороны определенных структур мозга могут рассматриваться как генетический фактор риска.

Структурно-функциональные изменения мозга, наиболее часто регистрируемые у родственников больных шизофренией

  • Расширение боковых и третьего желудочков мозга
  • Уменьшение размеров таламуса
  • Уменьшение объема лобной и теменной долей
  • Нарушение моторики глазных мышц (тест на антисаккады)
  • Изменения биоэлектрической активности базальных участков лобной и левой височной долей
  • Дефицит препульсовой ингибиции, отражающий дефицит ГАМК-системы

Как известно, тест на атисаккады (движение глаз за следящим предметом от периферии поля зрения к центру), касающийся нарушения моторики мышц глаза, считается достаточно специфичным для шизофрении феноменом, отражающим наследственную предрасположенность к этому заболеванию. Легкие аномалии следящих движений глаз и нерезко выраженные отклонения от нормы нейрофизиологических и психофизиологических параметров часто отмечаются у родственников больных шизофренией.

Интересно отметить, что зарубежные исследователи с помощью вживленных на несколько месяцев электродов определили, что в базальных участках лобной долей мозга у больных и их родственников наблюдаются одинаково отклоняющиеся от нормы кривые.

ЭЭГ-исследования показали большую вероятность наследования основных ритмов, особенно в медленно-волновой части спектра с относительным максимумом в затылочных, левом средне-височном, правом центральном отведении.

Электрофизиологическое исследование биоэлектрической активности мозга выявило характерные для шизофрении паттерны с высокой наследуемостью основных ритмов альфа, бета-1, бета-2, преимущественно в отведениях левого полушария (наследуемость 42-85%), и медленных ритмов, преимущественно тета-волн, в левом теменном, центральном и верхних отделах лобного отведениях (52-72%) (Кудлаев М.В., Кудлаев С.В.).

Согласно В.П. Эфроимсону и Л.Г. Калмыковой (1970), риск заболеваемости шизофренией для населения в целом приблизительно соответствует 0,85%, для сибсов больного — 10%, для полусибсов — 3,5%, для детей — 14%, родителей — 6%. В то же время в браке между двумя больными шизофренией риск заболеваемости для детей колеблется в широком интервале от 38 до 68%, а риск для сибсов больного резко повышается, если один, а тем более два родителя страдают шизофренией

По данным Н.С. Наталевич (1970), если шизофренией страдает мать, то вероятность развития этого заболевания у ее ребенка составляет 13,3%, если отец, то всего 5%.

Исследования L. Gottesman (2000) (таблица 5) показали, что риск развития шизофрении повышается примерно от 1% в общей популяции до 50% в потомстве двух родителей больных шизофренией (аналогичная цифра у идентичных близнецов-шизофреников).

По данным L. Erlimeyer-Kimling (1968), в семье при наличии одного из родителей, больного шизофренией, вероятность заболевания детей составляет 12-16%, а в случае болезней обоих родителей не более 30-46%.

Согласно В.А. Милеву и В.Д. Москаленко (1988) частота шизофрении для полных сибсов пробандов приближается к 16%, в то время как для полусибсов — к 6%. Исследователи приводят данные о том, что дети больной шизофренией матери почти всегда обнаруживают те или иные нарушения социальной адаптации и заболевают шизофренией более чем в 40% случаев (Heston L., 1966) или в 5 раз чаще, чем дети больного шизофренией отца (Озерова Н.И. с соавт., 1983).

Таблица 6. Риск заболевания шизофренией для родственников больных

Степень родства

Риск (%)

В целом в популяции

0,5- 1%

Супруги

1- 2%

Родственники 3-й степени родства

1-2%

Сибсы родителей пробанда

1-2%

Племянники

3-4%

Внуки

4-5%

Родители

5-6%

Сибсы

8-9%

Дети одного больного родителя

12-13%

Сибсы с одним из больных родителей

15-17%

Дизиготные близнецы

13-17%

Монозиготные близнецы

47-48%

Дети с двумя больными родителями

45-46%

Представляет интерес сравнительный процент конкордантности психических расстройств у пар близнецов. Для монозиготных близнецов при обессивно-компульсивном расстройстве он достигает 87%, при биполярном аффективном — 79%, при шизофрении и алкоголизме-59%. Для гетерозиготных близнецов при обсессивно-компульсивном расстройстве он равен 47%, при биполярном аффективном — 19%, при шизофрении — 15%, при алкоголизме — 36% (таблица 7) (Muller N., 2001).

Таблица 7. Конкордантность психических расстройств у близнецов (адаптировано из Muller N., 2001)

Психические расстройства

Монозиготные

близнецы (%)

Гетерозиготные близнецы (%)

Обсессивно-компульсивное расстройство

87%

47%

Биполярное аффективное расстройство

79%

19%

Шизофрения

59%

15%

Алкоголизм

50%

36%

Многие исследователи подчеркивали, что наследственность отражается на типе течения шизофрении.

В группе «родители — дети» было установлено превалирование непрерывного течения. Обычно различия проявлялись в более раннем начале заболевания и его утяжелении по мере течения. В 80% случаев выявлялось сходство клинических приступов заболеваний.

Многие авторы обращали внимание на высокую конкордантность преморбидных особенностей личности и определенную зависимость между этими особенностями и течением шизофрении, что одинаково отмечалось у однояйцевых и двуяйцевых близнецов. Также выявлялось сходство реакций на лекарственные вещества и результаты терапии (фармакогенетика) Лифшиц Е.Я., 1970).

Вернуться к Содержанию

Шизофрения – это не болезнь

Психиатр Jim van Os (Джим ван Ос) меняет устоявшиеся представления о шизофрении. Шизофрения – не болезнь. И уж точно не генетически обусловленное заболевание. По его мнению, само название «»шизофрения»» исчезнет в ближайшие 10 лет.

Статья профессора Медицинского центра Маастрихтского университета Van Os с двумя коллегами опубликована в начале ноября 2010 в журнале Nature. Эта работа – основанная на научных исследованиях точка зрения на шизофрению. Название статьи – «»Среда и шизофрения»» (ориг. англ. The environment and schizophrenia). В ней утверждается, что возникновение и развитие шизофрении по настоящее время остаются непонятыми, несмотря на все обнаруженные гены, причастные к этому расстройству. Ученые рассматривают генетические влияния в сочетании с факторами среды, в частности, жестоким обращением и психической травмой в детском возрасте, употреблением продуктов конопли, социальным исключением меньшинств и проживанием в условиях большого города. Ибо исследованиями доказано, что четыре упомянутых средовых фактора повышают вероятность возникновения шизофрении. Даже у людей без повышенной генетической предрасположенности к развитию шизофрении.

В соответствии с господствующей парадигмой, генетически уязвимы к шизофрении примерно 15% населения. А в пределах уязвимой группы шизофренией в конечном итоге заболевает 1 из 15 (т.е. 1% населения).

Не пора ли отказаться от этой парадигмы? По мнению Van Os, многие исследователи пока этого не готовы принять. Они «»глубоко ныряют»» в ДНК в поисках аналога «»темной материи»». Но все больше и больше ученых сомневаются в существовании такого «»темного»» генного материала. «»В последние годы больше результатов приносят исследования среды, а вот внимание к генам заметно уменьшается. Уже четко установлено, что при неблагоприятных условиях в детском возрасте и при неблагоприятной среде проживания шизофрения может развиться без генетической предрасположенности. Но генетическая чувствительность, тем не менее, повышает риск возникновения расстройства»». В статье, опубликованной в специальном выпуске Nature, посвященном шизофрении, Van Os пишет о взаимодействии генетических и средовых факторов.

Откуда взялось представление о том, что шизофрения является прежде всего наследственным заболеванием?

Van Os: «»В том числе из классических близнецовых исследований: с однояйцевыми и двуяйцевыми парами. Но сейчас уже ясно, что в подобных исследованиях оказывается плохо замерено воздействие среды. При статистической обработке данных там появляется ряд артефактов против средового компонента. Соответственно, он всегда получается слишком низким. Лучше выполнять исследования не только на близнецах, но с привлечением родителей, братьев и сестер. В исследованиях шизофрении это еще в полной мере не реализовано.

С появлением генных технологий, исследователи занялись изучением всех болезней с высоким наследственным фактором. Чтобы как можно быстрее найти соответствующие гены. Их действительно нашли, но они пока объясняют лишь очень небольшую часть из ранее обнаруженного наследственного фактора.

Настоящие исследователи генетики говорят: исследования, в ходе которых проводилось картирование всех вариантов ДНК в специфической группе пациентов, не дали ожидаемых результатов, то есть существует иное генетическое объяснение. Сейчас они говорят, что у каждого пациента с шизофренией присутствует та или иная мутация: вместо ограниченного числа общих вариантов, которые не могут объяснить шизофрении, теперь они предлагают нечто специальное. Они просто переключаются на следующую генетическую гипотезу. Обращение к этим моделям обусловлено представлениями, что у нормального человека невозможна уязвимость в отношении психоза. А коль Вы считаете это очень редкой болезнью, то тому также должен быть свой ген.

Редакция Nature попросила нас и еще двух критиков генетического подхода изложить на бумаге наши мысли о шизофрении именно по причине отсутствия движения вперед в области биологических исследований в психиатрии. Каждую неделю можно прочитать в газетах о новом открытии, которое все изменит коренным образом. Читатель не понимает, что открыт уже пятидесятый ген шизофрении, или что аномально засветился уже который отдел головного мозга у пациента с шизофренией. Нейросканирование в целом пока тоже дало немного. «»Биооптимизм»» иссяк, и требуется иной подход.

Что касается нас, то мы пытаемся объяснить, как генетически обусловленная болезнь может также оказаться болезнью социально обусловленной»».

И как идут исследования в этом направлении?

Van Os: «»Пациенты очень часто рассказывают о перенесенных психических травмах или об употреблении продуктов конопли. Этому надо уделять больше внимания. Исследователи генов не слышат эти рассказы пациентов, потому что к ним в лабораторию поступает лишь пробирка с кровью – и все. Такие исследователи всегда говорят: «»Я не верю во взаимодействие генов и среды»». По моим наблюдениям, существует линейная связь между подобными заявлениями и количеством пациентов, которых они видят своими глазами. Да и в старых близнецовых исследованиях социальные факторы почти никогда не были известны»».

Почему в прошлом оказалось так мало результатов по исследованию роли факторов среды?

Van Os: «»Методология исследования факторов среды была недостаточно совершенна. Это наблюдательное исследование, при котором Вы ищете одновременно появляющиеся характеристики, например, увеличение количества курильщиков и рост числа случаев рака легких. Такие исследования всегда вызывают некоторые подозрения. Ну и конечно, такие подозрения еще и насаждаются, например, производителями табачных изделий, которые немедленно заявляют, что наблюдательное исследование не доказывает наличие причинно-следственной связи»».

А как можно улучшить методологию?

Van Os: «»В современных наблюдательных исследованиях Вы ведете исследования в совершенно разных средах, с использованием максимального числа разнообразных схем научных исследований. Если и тогда при определенных условиях исследования у Вас снова и снова проявляется связь между показателем среды и психозом, то это действительно что-то реальное»».

Вы можете дать конкретный пример?

Van Os: «»Возьмите употребление продуктов конопли и психозы. Исследования употребления продуктов конопли показывают, что у самых обычных людей могут появиться тонкие и легкие симптомы психоза. Большие когортные исследования показывают, что среди потребителей продуктов конопли выше показатели психозов. Помимо этого, существуют, например, экспериментальные исследования, во время которых люди по жребию курили сигареты с марихуаной или с плацебо. Участниками этого исследования были как пациенты, так и люди, уязвимые в отношении шизофрении, т.е. родственники первой степени пациентов с шизофренией. Исследуют также и реакции мозговой ткани на коноплю. Во всех этих исследованиях присутствует одно: у людей, больше употребляющих продукты конопли, выше вероятность психоза и шизофрении. Что является причиной, а что – следствием, пока не доказано, но сама связь присутствует.

Сейчас также есть данные о рисках для жителей больших городов, для людей, принадлежащих к национальным меньшинствам, которые чувствуют себя ущемленными и социально обделенными, и для людей, пострадавших в детстве от жестокого обращения или иной психической травмы. Сейчас мы планируем в подобных исследованиях проанализировать генетическую составляющую»».

Как организованы эти исследования?

Van Os: «»Группа европейских исследователей шизофрении, все из которых раньше работали в лондонском Институте психиатрии, получила от Евросоюза 12 миллионов евро для исследования воздействий генов и среды. При этом мы изучаем гены, образ жизни и жизненные обстоятельства у пациентов и здоровых. Мы также изучаем людей с семейной уязвимостью (почвой) или с психометрической уязвимостью, а это значит, что у них чаще бывают психотические переживания»».

Как Вы находите таких людей?

Van Os: «»Через исследования с использованием опросников. Примерно 15% от общей популяции говорят, что у них хоть раз в жизни были галлюцинации или мысли о том, что компьютер вмешивается в работу их мозга.

Но в реальности психическое расстройство – это не только количество и выраженность симптомов, но и степень субъективного страдания человека в связи с этими симптомами. Некоторые люди слышат голоса и прекрасно функционируют, а некоторые, услышав их пару раз, впадают в панику и бегут к психиатру. Так что все относительно»».

Вы отступаете от существующей классификации и ведете исследования, суть которых состоит не в том, страдает ли человек расстройством или нет, а в какой мере это происходит. В картине такого континуума у каждого будет свой показатель. Не окажемся ли мы все в результате пациентами?

Van Os: «»Когда подобные рассуждения применяют к депрессии или тревоге, они вызывают куда меньший скепсис. Потому что каждый несколько дней может быть подавленным. Если этот период продолжается 2 недели, и человек из него не выходит, то это называется депрессией.

Существуют убедительные доказательства подобного континуума и для психозов. Это континуум переживаний, которые можно замерить в обществе, в том числе параноидные идеи, преходящие галлюцинации, расстройства мотивации и тонкие изменения в мышлении.

Точно как при шизофрении, только намного тоньше, потому что в популяции свой градиент. Здесь намного больше доказательств, чем дает молекулярная генетика шизофрении. Пришло время для смены парадигмы, и в том числе поэтому мы теперь можем писать на эту тему в Nature»».

Какая польза от таких исследований врачам и пациентам? Мы знаем уже, что некоторые средовые факторы могут быть опасными, в первую очередь, для детей и молодых взрослых?

Van Os: «»Это важно для превенции. Мы видим, что для шизофрении образ жизни оказывается не менее важен, чем для болезней сердца и сосудов»».

Какой образ жизни может предотвратить появление шизофрении?

Van Os: «»Можно научить людей, чувствительных к психозам, вставать по утрам с мыслью «»передо мной широкие возможности»». Можно вставать и с мыслью, что опять вступаешь все в ту же круговую колею, что твою жизнь определяют другие, и ты сам никак не можешь контролировать свою среду. Естественно, такая мысль может появиться, потому что это может быть Ваша реальность. Например, Вы работаете в секретариате, и Ваша работа состоит в том, чтобы выполнять то, что другие бросают на Ваш стол. От этого Вам следует отказаться. Но нередко мы загоняем себя психически в негативную спираль, забывая при этом, что контакты и социальная сеть могут вызвать позитивные чувства и породить оптимизм. С этой целью разработаны специальные формы психотерапии, и последние исследования показывают, что это очень хорошо для Вашего здоровья»».

Если оставить в стороне вставание по утрам, не кажется ли Вам, что опасность несколько серьезнее?

Van Os: «»В отношении шизофрении существует некоторое недопонимание. В текущей версии американской DSM-IV шизофрения определяется, на основании продолжительности и тяжести болезни, как самая тяжелая форма всего спектра «»шизоидных»» расстройств.

При этом вся диагностическая система построена на использовании дихотомических категорий: у Вас или есть что-то, или нет, одно расстройство или другое. При этом в клинической практике может быть путаница с ярлыками – при одних и тех же симптомах один психиатр поставит «»шизофрению»», а другой – «»депрессию»», так что дело не в ярлыках, а в том, нуждается ли конкретный человек в помощи.

В современном понимании шизофрения – это расстройство, в котором сходятся четыре группы симптомов, которые в обычной жизни встречаются очень часто – в мягкой форме и отдельно друг от друга – в 10-20% населения. Мне представляется, что правильнее рассматривать это расстройство многомерно (dimentional), т.е. оценивая тяжесть каждой группы симптомов. В DSM-IV симптомы различной тяжести и из разных групп называются как различные болезни. Помимо диагноза шизофрении, в разделе психозов и шизофрении DSM-IV присутствует около 25 различных психотических диагнозов. Это чересчур много. В целом, я считаю, что разделение расстройств на категории принесло больше вреда, чем пользы»».

Почему в DSMIV оказалось так много диагнозов?

Van Os: «» DSM-IV была опубликована в 1994 после очень сложного процесса. DSM является инициативой американской профессиональной организации, объединяющей психиатров – Американской психиатрической ассоциации (АПА). Прежде всего американским психиатрам была нужна явная болезнь, очень тяжелая, при которой психотерапия не помогает. Как у неврологов есть четко выделенные болезни головного мозга, так и психиатры хотели что-то такое, что можно было бы лечить таблетками. Ну, и чтобы отделиться от усиливающейся психологии, потому что психологи не имеют права назначать лекарства. Тогда критерии шизофрении были настолько заужены, что под них попадали лишь самые тяжелые больные. Для менее тяжелых психотических синдромов были созданы другие диагностические категории. Сейчас ученые-социологи работают над реконструкцией этой истории, и это важно, потому что мы тогда увидим, как мы в западном мире смотрим на «»сумасшествие»».

Вы участвуете в рабочей группе по подготовке DSMV, по разделу психозов и шизофрении. Как Вы попали в эту группу со своим отличным от американского «»европейским»» мышлением?

Van Os: «»АПА хотела обновить DSM-V с учетом последних научных данных. Меня пригласили из-за моих публикаций об этих четырех группах симптомов, потому что я рассматривал это расстройство многомерно. В рабочую группу по психозам, помимо меня, входят десять американцев, один немец и один британец. После трех лет совместной работы мы научились достигать согласия»».

И каков результат?

Van Os: «»Мы собираемся внести в АПА предложение о термине «»психотические синдромы»». Вместо болезни «»шизофрения»» появится шизофренический синдром. Шизофрения – это не болезнь. В этом суть изменения. Кроме того, будет возможность в рамках шизофренического синдрома определять тяжесть симптомов. Таким образом врач сможет поставить диагноз, и уточнить при этом симптомы и их тяжесть. Но кто хочет, может и дальше использовать многие из старых диагнозов. Отказаться от них сразу – слишком большой шаг. Не следует забывать о том, что на основе диагнозов DSM-IV писались журналы и назывались подразделения в университетах, работали системы страхования здоровья и фарминдустрия. Я надеюсь, что в ближайшие годы исчезнет представление о том, что шизофрения – это болезнь, имеющая четкое определение, для которой известны причины возникновения, терапия и течение. Это декларируется, но на самом деле это неправда»».

Итак, Вы хотите, чтобы название «»шизофрения»» вышло из употребления. В прошлом году Вы предложили называть шизофрению в будущем «»saliencesyndrome«». Как дела с этим названием?

Van Os: «»Нет, у этого названия очень много недостатков. Слово Salience очень тяжело для перевода. Оно означает нечто вроде «»важность значения»». Мы предлагаем АПА вместе с ВОЗ поискать новое название для этого расстройства. «»Шизофрения»» означает, что вы страдаете тяжелой болезнью с настоящим греческим названием, при котором от самого пациента мало что зависит. Если Вы в компании скажете, что у Вас депрессия, то все сразу поймут, что речь идет о повышении или понижении настроения. Если же Вы скажете, что у Вас шизофрения, то люди не будут иметь ни малейшего представления о том, что с Вами не так»».

Если это будет не «»saliencesyndrome«», то что?

Van Os: «»Новое название появится не раньше, чем лет через десять. Хотя в Азии дела идут очень быстро. В Японии с 2002 шизофрения называется integration dysregulation syndrome («»синдром дисрегуляции интегративных процессов»»). Изменено название и в Гонконге — на thought-perception dysregulation syndrome («»синдром дисрегуляции мышления и восприятия»»). За ними последует Южная Корея. Там название имеет большое значение, потому что «»шизофрения»» несет в себе оттенок мистификации. Тот, кто в азиатской культуре – прежде всего в Японии – получает этот ярлык, в действительности получает приказ покончить с собой»».

Справка: Johannes Jacobus (Jim) van Os родился в 1960 году; изучал медицину в Амстердаме, а психиатрию – в Лондоне. После этого работал в психиатрических клиниках в Джакарте, Касабланке, Бордо и Лондоне. Van Os – профессор психиатрической эпидемиологии Маастрихтского университета и «»гостевой лектор»» Института психиатрии в Лондоне. Вместе с коллегами разрабатывает новейшие формы помощи психиатрическим пациентам. Он и его научная группа выявили различные новые факторы риска для развития психозов, для возникновения тревоги и депрессии. В 2010, четвертый год подряд, врачебное сообщество Нидерландов называет его лучшим психиатром страны. Van Os также является членом рабочей группы по разработке раздела психотических расстройств DSM-V.

По материалам: Schizofrenie is geen ziekte. – NRC Handelsblad, 13.11.10, Sect. Wetenschap, p. 4-5.

Источник: mniip.org

 

Частная психиатрия | Обучение | РОП

Шизофрению относят к первичным психозам (обусловленным преимущественно предрасположенностью). Специфичных причин шизофрении (т.е. факторов, которые присутствуют у всех больных с этим расстройством и обуславливают её развитие) до настоящего времени не обнаружено. Несмотря на то, что в настоящее время признается, что примерно на 80% развитие шизофрении обусловлено наследственностью, конкретных, свойственных только этому заболеванию, генетических особенностей не найдено, как и каких-либо специфичных (т.е. не встречающихся при других заболеваниях) нейрофизиологических или нейроанатомических признаков. Следовательно, несмотря на многочисленные исследования, до настоящего времени не существует каких-либо биомаркеров, которые можно было бы использовать для подтверждения или исключения диагноза шизофрении.

В формировании заболевания предполагается участие сразу многих относительно малоспецифичных факторов и развитие по модели «уязвимость — стресс» (иногда модель называют «стресс — диатез»): при наличии предрасположенности (уязвимости, к которой относят наследственность, дизонтогенетические и психосоциальные предикции), воздействие неспецифических психических, социальных, соматических стрессоров приводит к декомпенсации и развитию болезни.

Генетическая основа заболевания подтверждается результатами многочисленных генеалогических исследований семей пациентов, близнецовым и рядом других методов генетических исследований. Доказано, что риск развития заболевания значимо возрастает в зависимости от степени родства со страдающим шизофренией (при этом риск у родственников увеличивается не только в отношении шизофрении, но и в отношении других психических расстройств). Если, исходя из распространенности заболевания, можно предполагать, что у каждого человека в популяции риск заболеть шизофренией в течение жизни составляет около 1%, то при наличии родственников первой степени родства он может повышаться (по грубой оценке) до 10%. Однако, хотя у монозиготных близнецов (обладающих 100% общностью генов) конкордантность (возникновение у обоих близнецов) существенно выше, чем у дизиготных, но, тем не менее, она составляет лишь порядка 50%. Таким образом, понятно, что не только наследственность приводит к развитию шизофрении.


Частый вопрос пациентов о генетике — «будут ли страдать шизофренией мои дети?» — погружает врача в рассказ о теории вероятности: Да, риск развития заболевания у родственников лиц, страдающих шизофренией, возрастает в несколько раз (примерно в 10 раз — с условно 1% в общей популяции до порядка 10% у детей пациентов). Но все же, он оказывается не очень велик («всего» 10% — т.е. 1 случай из 10) и не настолько всеопределяющий, как при многих других генетических заболеваниях. Второй частый вопрос пациентов о генетике: «Генетическое/наследственное заболевание — значит неизлечимое?» — «Нет, значит, что есть предрасположенность, но если принимать необходимые меры по предупреждению очередных обострений, то болезнь можно держать под контролем».

Наследуемость шизофрении не подчиняется законам Менделя, т.к. они применимы лишь к моногенным признакам. Предполагается, что при шизофрении множество генов, каждый из которых имеет свой слабый эффект, в совокупности определяют риск заболевания (см. полигенное наследование расстройств шизофренического спектра). В настоящее время в крупномасштабных генетических исследованиях выделено несколько сотен «генов-кандидатов», т.е. генов, которые могут вносить свой вклад в развитие шизофрении. Это создает выраженную генетическую гетерогенность шизофрении и не позволяет выделить гены, которые можно было бы рассматривать как специфичные причины заболевания.

Кроме генетической предрасположенности, в развитии шизофрении определенно играют свою роль факторы, связанные с неблагоприятным воздействием среды. Однако, как и в случае с генами, специфичных факторов не выявлено, все эти факторы могут встречаться среди людей с другими психическими расстройствами, также как и среди лиц без каких-либо заболеваний. Признать тот или иной фактор фактором риска позволяет повышение частоты (вероятности) развития шизофрении у лиц, подвергшихся его воздействию. Среди наиболее известных факторов риска можно выделить:

· Социальные стрессоры. Например, в многочисленных исследованиях было показано, что риск шизофрении у мигрантов выше, чем у оседлого населения. Однако нельзя исключить, что здесь, помимо стресса, связанного с самой миграцией, имеет значение то, что чаще мигрируют менее приспособленные, т.е. изначально уязвимые, лица. Кроме того, существует феномен миграции по бредовым мотивам. Тоже касается других случаев социального неблагополучия (происхождение из низших социальных слоев, бедность, бездомность и пр.), дискриминации, социальной изоляции и пр.

· Жизнь в городах. Лица, выросшие в городах, имеют больший риск развития шизофрении, чем те, кто вырос и живет в сельской местности. Часть этих различий может быть объяснена меньшей доступностью медицинской помощи в селах (а значит и меньшей выявляемостью болезней), с другой стороны, повышение риска может быть обусловлено общим загрязнением внешней среды в городах и «информационными перегрузками» и пр.

· Рождение в зимний период времени. Незначительное повышение риска развития шизофрении у родившихся зимой людей иногда связывают с более высокой вероятностью инфекционных заболеваний матери во время беременности. Долгое время особое значение здесь уделяли вирусу гриппа, однако, в дальнейшем анализ заболеваемости людей, родившихся в годы пандемий гриппа, не подтвердил у них какого-либо повышения риска шизофрении. С другой стороны, выявлено влияние на риск шизофрении некоторых других внутриутробных инфекций (токсоплазма, вирус герпеса, цитомегаловирус и пр.).

· Осложнения во время беременности и родов. В исследованиях последних десятилетий выявлено, что осложнения во время беременности и родов повышают риск развития шизофрении. Предполагается, что эти факторы вносят свой вклад в нарушение развития нервной системы. С другой стороны, высказывается предположение, что генетические причины могут приводить к нарушению развития нервной системы во время внутриутробного периода, а уже незрелость нервной системы повышает вероятность развития акушерской патологии во время родов, т.е. гены шизофрении могут приводить к акушерским осложнениям, а не акушерские осложнения к шизофрении.

· Употребление каннабиноидов. В настоящее время употребление марихуаны считается одним из наиболее значимых факторов, повышающим риск развития шизофрении.

· Особенности воспитания и внутрисемейных отношений. Предполагается, что частота развития шизофрении повышается при воспитании в условиях чрезмерных эмоциональных нагрузок, назойливой гиперопеки, стремления к контролю со стороны родителей, особенно, если такое воспитание сочетается с эмоциональным неприятием ребенка, холодностью или насилием.

· Жизненные события, которые можно рассматривать, в качестве психотравмирующих. В некоторых случаях, первой манифестации шизофрении или очередному рецидиву заболевания предшествуют различные «стрессовые», неблагоприятные жизненные события. Предполагается, что они, как и различные соматические заболевания, употребление психоактивных веществ или, например, послеродовый период, могут в большей степени оказывать влияние на манифестацию заболевания (т.е. являться «пусковыми» факторами), а не обуславливать его происхождение.

Выявление этих и подобных им факторов риска, в свое время порождали самые разнообразные гипотезы, призванные объяснить развитие шизофрении, в т.ч. психодинамические (н., концепция «шизофреногенной матери»), инфекционные, аутоиммунные и другие.


ФГБНУ НЦПЗ. ‹‹Эндогенные психические заболевания››

Этот раздел, написанный М. Е. Вартаняном, был частично переработан и дополнен В. И. Трубниковым.

Популяционные исследования шизофрении — изучение ее распространенности и распределения среди населения позволили установить главную закономерность — относительное сходство показателей распространенности этого заболевания в смешанных популяциях различных стран. Там, где учет и выявляемость заболевших отвечают современным требованиям, распространенность эндогенных психозов приблизительно одинакова.

Для наследственно обусловленных эндогенных болезней, в частности для шизофрении, характерны высокие показатели их распространенности в населении. Вместе с тем установлена пониженная рождаемость в семьях больных шизофренией.

Меньшая репродуктивная способность последних, объясняемая их длительным пребыванием в стационаре и отрывом от семьи, большим числом разводов, спонтанных абортов и другими факторами, при прочих равных условиях неминуемо должна была привести к уменьшению показателей заболеваемости в популяции. Однако по результатам популяционно-эпидемиологических исследований ожидаемого уменьшения числа больных эндогенными психозами в популяции не происходит. В связи с этим ряд исследователей высказывали предположение о существовании механизмов, уравновешивающих процесс элиминации из популяции шизофренических генотипов. Предполагалось, что гетерозиготные носители (некоторые родственники больных) в отличие от самих больных шизофренией обладают рядом селективных преимуществ, в частности повышенной по сравнению с нормой репродуктивной способностью. Действительно, было доказано, что частота рождения детей у родственников первой степени родства больных выше, чем средние цифры рождаемости в данной группе населения. Другая генетическая гипотеза, объясняющая большую распространенность эндогенных психозов в популяции, постулирует высокую наследственную и клиническую гетерогенность этой группы болезней. Иными словами, объединение под одним названием болезней, различных по своей природе, приводит к искусственному завышению показателей распространенности болезни в целом.

Изучение семей пробандов, страдающих шизофренией, убедительно показало накопление в них случаев психозов и аномалий личности, или «расстройств шизофренического спектра» [Шахматова И. В., 1972]. Помимо выраженных случаев манифестных психозов в семьях больных шизофренией, многие авторы описывали широкую гамму переходных форм болезни и клиническое разнообразие промежуточных вариантов (вялотекущее течение болезни, шизоидные психопатии и т. п.).

К этому следует добавить и охарактеризованные в предыдущем разделе некоторые особенности структуры познавательных процессов, свойственные и больным, и их родственникам оцениваются обычно как конституциональные факторы, предрасполагающие к развитию болезни [Критская В. П., Мелешко Т. К., Поляков Ю. Ф., 1991].

Риск развития шизофрении у родителей больных составляет 14 %, у братьев и сестер — 15—16 %, у детей больных родителей — 10—12 %, у дядей и теток — 5—6 %.

Имеются данные о зависимости характера психических аномалий в пределах семьи от типа течения заболевания у пробанда (табл.8).

Таблица 8. Частота психических аномалий у родственников первой степени родства пробандов с различными формами течения шизофрении (в процентах)

Форма течения шизофрении у пробанда

Манифестные психозы

Аномалии личности и поведения

Непрерывная

12,7

45,8

Приступообразно-прогредиентная

14,5

35,5

Рекуррентная

20,0

21,2

Из табл.8 видно, что среди родственников пробанда, страдающего непрерывно-текущей шизофренией, накапливаются случаи психопатий (особенно шизоидного типа). Число секундарных случаев манифестных психозов со злокачественным течением значительно меньше. Обратное распределение психозов и аномалий личности наблюдается в семьях пробандов с рекуррентным течением шизофрении. Здесь число манифестных случаев практически равно числу случаев психопатий. Приведенные данные свидетельствуют о том, что генотипы, предрасполагающие к развитию непрерывного и рекуррентного течения шизофрении, существенно отличаются друг от друга.

Множество психических аномалий, как бы переходных форм между нормой и выраженной патологией в семьях больных эндогенными психозами, обусловило постановку важного для генетики вопроса о клиническом континууме. Континуум первого вида определяется множественными переходными формами от полного здоровья к манифестным формам непрерывнотекущей шизофрении. Его составляют шизотимии и шизоидные психопатии различной выраженности, а также латентные, редуцированные формы шизофрении. Второй вид клинического континуума — переходные формы от нормы к рекуррентной шизофрении и аффективным психозам. В этих случаях континуум определяют психопатии циклоидного круга и циклотимии. Наконец, между самими полярными, «чистыми» формами течения шизофрении (непрерывной и рекуррентной) существует гамма переходных форм болезни (приступообразно-прогредиентная шизофрения, ее шизоаффективный вариант и др.), которые также можно обозначить как континуум. Встает вопрос о генетической природе этого континуума. Если фенотипическая вариабельность проявлений эндогенных психозов отражает генотипическое разнообразие упомянутых форм шизофрении, то следует ожидать определенного дискретного числа генотипических вариантов этих заболеваний, обеспечивающих «плавные» переходы от одной формы к другой.

Генетико-корреляционный анализ позволил количественно определить вклад генетических факторов в развитие изученных форм эндогенных психозов (табл.9). Показатель наследуемости (h2) для эндогенных психозов колеблется в относительно узких пределах (50—74 %). Были также определены генетические корреляции между формами болезни. Как видно из табл.9, коэффициент генетической корреляции (г) между непрерывнотекущей и рекуррентной формами шизофрении почти минимальный (0,13). Это значит, что общее число генов, входящих в генотипы, предрасполагающие к развитию этих форм, очень невелико. Этот коэффициент достигает максимальных (0,78) величин при сопоставлении рекуррентной формы шизофрении с маниакально-депрессивным психозом, что свидетельствует о почти идентичном генотипе, предрасполагающем к развитию этих двух форм психозов. При приступообразно-прогредиентной форме шизофрении обнаруживается частичная генетическая корреляция как с непрерывнотекущей, так и с рекуррентной формой болезни. Все эти закономерности свидетельствуют о том, что каждая из упомянутых форм эндогенных психозов имеет разную генетическую общность по отношению друг к другу. Эта общность возникает опосредовано, за счет генетических локусов, общих для генотипов соответствующих форм. Вместе с тем между ними существуют и различия по локусам, характерным лишь для генотипов каждой отдельной формы.

Таблица 9. Генетико-корреляционный анализ основных клинических форм эндогенных психозов (h2 — коэффициент наследуемости, rg — коэффициент генетической корреляции)

Клиническая форма заболевания

Непрерывнотекущая шизофрения

Приступообразно-прогредиентная шизофрения

Рекуррентная шизофрения

Маниакально-депрессивный психоз

Непрерывнотекущая шизофрения

h2=50 %

rg=0,4

rg=0,13

rg=0

Приступообразно-прогредиентная шизофрения

h2=74 %

rg=0,31

rg=0,27

Рекуррентная шизофрения

h2=56 %

rg = 0,78

Маниакально-депрессивный психоз

h2=61 %

Таким образом, генетически наиболее значимо различаются полярные варианты эндогенных психозов — Непрерывнотекущая шизофрения, с одной стороны, рекуррентная шизофрения и маниакально-депрессивный психоз — с другой. Приступообразно-прогредиентная шизофрения клинически наиболее полиморфная, генотипически также более сложная и в зависимости от преобладания в клинической картине элементов непрерывного или периодического течения содержит те или иные группы генетических локусов. Однако существование континуума на уровне генотипа требует более обстоятельных доказательств.

Приведенные результаты генетического анализа обусловили появление вопросов, важных для клинической психиатрии в теоретическом и практическом отношении. Прежде всего это нозологическая оценка группы эндогенных психозов. Трудности здесь состоят в том, что различные их формы, имея общие генетические факторы, в то же время (по крайней мере некоторые из них) существенно отличаются друг от друга. С этой точки зрения правильнее было бы обозначать эту группу как нозологический «класс» или «род» болезней.

Развиваемые представления заставляют по-новому рассмотреть проблему гетерогенности болезней с наследственным предрасположением [Вартанян М. Е., Снежневский А. В., 1976]. Эндогенные психозы, относящиеся к этой группе, не соответствуют требованиям классической генетической гетерогенности, доказанной для типичных случаев мономутантных наследственных заболеваний, где болезнь детерминируется единичным локусом, т. е. тем или иным его аллельным вариантом. Наследственная гетерогенность эндогенных психозов определяется существенными различиями в констелляциях разных групп генетических локусов, предрасполагающих к тем или иным формам болезни. Рассмотрение подобных механизмов наследственной гетерогенности эндогенных психозов позволяет оценить различную роль средовых факторов в развитии болезни. Становится понятным, почему в одних случаях для манифестации заболевания (рекуррентная шизофрения, аффективные психозы) зачастую необходимы внешние, провоцирующие факторы, в других (непрерывнотекущая шизофрения) развитие болезни происходит как бы спонтанно, без существенного влияния среды.

Решающим моментом в изучении генетической гетерогенности будут идентификация первичных продуктов генетических локусов, вовлеченных в наследственную структуру, предрасположения, и оценка их патогенетических эффектов. В этом случае понятие «наследственная гетерогенность эндогенных психозов» получит конкретное биологическое содержание, что позволит проводить направленную терапевтическую коррекцию соответствующих сдвигов.

Одно из главных направлений в изучении роли наследственности для развития шизофрении — поиск их генетических маркеров. Под маркерами принято понимать те признаки (биохимические, иммунологические, физиологические и др.), которые отличают больных или их родственников от здоровых и находятся под генетическим контролем, т. е. являются элементом наследственного предрасположения к развитию болезни.

Многие биологические нарушения, обнаруженные у больных шизофренией, встречаются чаще у их родственников по сравнению с контрольной группой психически здоровых лиц. Такие нарушения выявлялись у части психически здоровых родственников. Этот феномен удалось продемонстрировать, в частности, для мембранотропного, а также для нейротропного и антитимического факторов сыворотки крови больных шизофренией, коэффициент наследуемости (h2) которых составляет соответственно 64, 51 и 64, а показатель генетической корреляции с предрасположением к проявлению психоза — 0,8; 0,55 и 0,25. В последнее время в качестве маркеров очень широко используются показатели, получаемые при КТ мозга, поскольку во многих работах было показано, что некоторые из них отражают предрасположенность к болезни.

Полученные результаты соответствуют представлениям о генетической гетерогенности шизофренических психозов. Вместе с тем эти данные не позволяют рассматривать всю группу психозов шизофренического спектра как результат фенотипического проявления единой генетической причины (в соответствии с простыми моделями моногенной детерминации). Тем не менее развитие стратегии маркеров в изучении генетики эндогенных психозов должно продолжаться, так как оно может явиться научной основой медико-генетического консультирования и выделения групп повышенного риска.

Близнецовые исследования сыграли большую роль в изучении «вклада» наследственных факторов в этиологию многих хронических неинфекционных заболеваний. Они были начаты в 20-е годы. В настоящее время в клиниках и лабораториях различных стран мира есть большая выборка близнецов, страдающих психическими болезнями [Москаленко В. Д., 1980; Gottesman I. I., Shields J. A., 1967, Kringlen E., 1968; Fischer M. et al, 1969; Pollin W. et al, 1969; Tienari P., 1971]. Анализ конкордантности однояйцевых и двуяйцевых близнецов (ОБ и ДБ) по шизофрении показал, что конкордантность у ОБ достигает 44 %, а у ДБ — 13 %.

Конкордантность значительно варьирует и зависит от многих факторов — возраста близнецов, клинической формы и тяжести болезни, клинических критериев состояния и т. д. Эти особенности определяют большое различие опубликованных результатов: конкордантность в группах ОБ колеблется от 14 до 69 %, в группах ДБ — от 0 до 28 %. Ни при одном из заболеваний конкордантность в парах ОБ не достигает 100 %. Принято считать, что этот показатель отражает вклад генетических факторов в возникновение болезней человека. Дискордантность между ОБ, наоборот, определяется средовыми влияниями. Однако при интерпретации данных близнецовой конкордантности по психическим болезням появляется ряд трудностей. Прежде всего, по наблюдениям психологов, нельзя исключить «взаимную психическую индукцию», которая больше выражена у ОБ, чем у ДБ. Известно, что ОБ больше стремятся к взаимному подражанию во многих сферах деятельности, и это делает затруднительным однозначное определение количественного вклада генетических и средовых факторов в сходство ОБ.

Близнецовый подход должен сочетаться со всеми другими методами генетического анализа, в том числе с молекулярно-биологическими.

В клинической генетике шизофрении при изучении взаимоотношений между наследственными и внешними факторами в развитии психических заболеваний [Heston L. L., 1966] наиболее распространенным подходом является исследование «приемных (adopted) детей — родителей». Детей в самом раннем детстве отделяют от биологических родителей, страдающих шизофренией, и передают в семьи психически здоровых людей. Таким образом, ребенок с наследственным предрасположением к психической болезни попадает в нормальную среду и воспитывается психически здоровыми людьми (приемными родителями). Таким методом S. Kety с соавт. (1976) и другие исследователи убедительно доказали существенную роль наследственных факторов в этиологии эндогенных психозов. У детей, биологические родители которых страдали шизофренией, выросших в семьях психически здоровых людей, обнаруживались симптомы болезни с той же частотой, что и у детей, оставленных в семьях больных шизофренией. Таким образом, исследования «приемных детей — родителей» в психиатрии позволили отвергнуть возражения против генетических основ психозов. Примат психогенеза в происхождении данной группы заболеваний в этих исследованиях не подтвердился [Kessler S., 1980].

В последние десятилетия сформировалось и еще одно направление генетических исследований шизофрении, которое может быть определено как изучение «групп высокого риска». Это специальные многолетние проекты наблюдения детей, родившихся от родителей, больных шизофренией. Наиболее известными являются исследования В. Fish и «Нью-Йоркский проект высокого риска», выполняющийся в Институте психиатрии штата Нью-Йорк с конца 60-х годов [Erlemeyer-Kimling L., 1968, 1997, 1998]. В. Fish были установлены явления дизонтогенеза у детей из групп высокого риска (подробное изложение — см. том 2, раздел VIII, главу 4). Наблюдавшиеся в рамках нью-йоркского проекта дети достигли в настоящее время юношеского и взрослого возраста. По нейрофизиологическим и психологическим (психометрическим) показателям был установлен ряд отражающих особенности когнитивных процессов признаков, характеризующих не только психически заболевших, но и практически здоровых лиц из группы высокого риска, которые могут служить предикторами возникновения шизофрении. Это делает возможным их использование для выделения контингентов лиц, нуждающийся в соответствующих профилактических воздействиях.

В этом разделе были представлены в основном данные клинической генетики. Специальные методы генетического анализа приведены в разделе «Этиология и патогенез».

Самое масштабное исследование шизофрении выявило более 100 генов, вызывающих эту болезнь

Проведено самое масштабное исследование шизофрении: о его результатах и вкладе российских генетиков в эту работу «Газете.Ru» рассказала доктор биологических наук Вера Голимбет.

Шизофрения — одно из тех психических заболеваний, о котором наслышаны все. Но вот отчего это заболевание случается и какие звенья мозговой механики при этом ломаются, до сих пор неясно даже врачам. Неясность биологической природы влечет за собой неопределенность диагноза, поэтому в него можно втиснуть все что угодно, от инакомыслия, чем вовсю пользовалась карательная советская психиатрия с замечательным диагнозом «вялотекущая шизофрения», до аутизма, который еще недавно по достижении человеком 18 лет вдруг превращался в шизофрению.

Если неясна биологическая природа заболевания, то и как лечить — тоже неясно.

Поэтому до сих пор шизофрению лечат теми же методами, что и 60 лет назад, а именно — лекарствами-антипсихотиками, или нейролептиками.

Они подавляют, тормозят процессы возбуждения в центральной нервной системе, гасят психозы, в том числе галлюцинации, паранойю. Но это только часть симптомов шизофрении. При этом интеллектуальную деятельность, социальное поведение нейролептики не только не улучшают, а напротив, тормозят. А как было недавно показано, в высоких дозах приводят к уменьшению объема мозга. Никакого принципиально нового лечения за это время не придумано.

Шизофрения поражает в среднем каждого сотого жителя планеты. Она чаще возникает в подростковом и молодом возрасте, до 20 лет.

Экономическое бремя шизофрении, например, в США, составляет $60 млн, а для России оно просто не посчитано.

Поскольку шизофрения в большой степени зависит от наследственности, ее генетической природой ученые озаботились не вчера. Так, в исследовании, опубликованном в Nature полгода назад, о котором писала «Газета.Ru», методами полного секвенирования (прочтения ДНК) геномов больных и здоровых добровольцев удалось выявить около 30 мутаций, связанных с шизофренией. Последнее исследование, результаты которого опубликованы в последнем выпуске Nature, отличается гораздо большей масштабностью. В нем приняли участие и российские исследователи из Института молекулярной генетики РАН и Научного центра психического здоровья РАМН.

Ученые проанализировали почти 37 тысяч образцов ДНК больных шизофренией в сравнении с 113 тысячами ДНК здоровых людей, причем как европейского, так и азиатского происхождения.

18 сентября 14:07

Это результат нескольких лет исследований Рабочей группы по шизофрении Психиатрического геномного консорциума (Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium) — международной, мультидисциплинарной коллаборации, основанной в 2007 году. В него входят порядка 500 исследователей из более 80 организаций 25 стран. Координируют работу специалисты Института Брода Массачусетской больницы общего профиля.

Ученые применили метод так называемого полногеномного поиска ассоциаций (GWAS). Два слова о том, что это такое. На всем протяжении генома (то есть ДНК) расположены участки, в которых один нуклеотид может быть заменен на другой, — это так называемые полиморфные участки. У разных людей они могут отличаться. Это однонуклеотидный полиморфизм (SNP) — то же, что точечные мутации. Так вот, вариации этих участков генома сравнивают в популяции здоровых людей и в популяции пациентов с каким-либо заболеванием. И находят, какие именно вариации (SNP) ассоциированы с данным заболеванием.

Рассмотрев почти 10 миллионов таких вариаций, генетики выявили 108 из них, которые чаще встречаются в группе больных и, следовательно, связаны с шизофренией. Причем 83 из них до сих пор не были известны.

Большая часть генов, в которых обнаружены эти вариации, работают в мозге, они связаны с функциями нейронов и синапсов. В частности, эти гены обеспечивают синаптическую пластичность, необходимую для обучения и памяти, и отвечают за работу ионных кальциевых каналов, вовлеченных в передачу нервных сигналов. Мутация в каком-то одном гене вызывает каскад изменений в так называемых сигнальных путях, цепочках биохимических реакций.

Выяснение этих путей поможет найти мишени для действия лекарств, чтобы эти изменения скорректировать.

В числе прочих ученые нашли связь между шизофренией и геном рецептора нейромедиатора дофамина (DRD2), а также генами, вовлеченными в метаболизм нейромедиатора глутамата. И то и другое вещество — важнейшие передатчики нервного сигнала в синапсах — контактах между нейронами.

Таким образом, биологическая картина шизофрении стала гораздо более полной.

В частности, подтвердилась связь этой болезни с иммунными нарушениями, потому что среди ассоциированных с шизофренией генов оказалось много генов иммунной системы.

Об участии в работе российских ученых «Газете.Ru» рассказала доктор биологических наук, руководитель лаборатории клинической генетики Научного центра психического здоровья РАМН Вера Голимбет.

— Какую часть работы выполняли вы и ваши коллеги?
— Наша часть заключалась в том, что мы формировали выборку больных шизофренией и выборку здоровых людей без психических заболеваний, брали образцы ДНК и готовили их к генотипированию.

— Сколько было российских больных?
— Порядка 500 человек в каждой группе — больных и здоровых.

— В чем основные особенности данной работы?
— Это метаанализ большого количества исследований больных из разных этнических групп.

Ученые, проводящие их, объединились в большой международный консорциум по исследованию шизофрении.

И удалось собрать самое большое количество данных, на самой большой выборке, чем когда-либо.

— А на какой базе проводили генотипирование?
— Генотипирование, в том числе и наших образцов, проводили на биочипах, этим методом можно определить сразу большое количество генетических полиморфизмов. Этим занималась исландская фирма deCode.

— Вы ведь в лаборатории клинической генетики тоже проводите генотипирование?
— Да, но не на таком уровне. Сегодня большие международные исследования — это общая практика, потому что они становятся все дороже и дороже, и это единственный путь изучения заболевания с такой сложной и неясной этиологией, как шизофрения.

— Какие из полученных результатов вы считаете самыми интересными?
— Удалось доказать, что гены дофаминовой системы и глутаматной системы имеют связь с шизофренией. Это хорошее подтверждение других исследований.

Найдено также и много других генов, ассоциированных с шизофренией, среди них гены иммунной системы.

— Могут ли на основе этих данных появиться новые средства лечения?
— Все исследования проводятся затем, чтобы найти новые молекулы, которые поражаются болезнью, и на основании этого разработать новые средства лечения. Это основная цель. Но период от лаборатории до лекарства достаточно долгий. Эта работа очень важна, потому что она обобщила и вывела на новый уровень наши знания о генетической природе шизофрении.

Тест на шизофрению. | Медицинский центр Премиум

Тест на шизофрению

Лимит времени: 0

Информация

Шизофрения – это хроническое психическое заболевание. Диагностика шизофрении – дело далеко не простое. Подобный диагноз ставится исключительно специалистами по совокупности многих факторов. И прежде всего потому, что существуют симптомы, которые встречаются не только при шизофрении, но и при других психических расстройствах.

Вместе с этим выделяют ряд симптомов, которые бывают у большинства больных шизофренией и почти не встречаются при других заболеваниях психики. Так еще в 30-х годах прошлого века немецкий психиатр Курт Шнайдер выделил 5 групп симптомов шизофрении, которые характерны именно для этой болезни и назвал их «Симптомами 1-го ранга». Дальнейшие многочисленные исследования показали его правоту в том смысле, что подобные симптомы диагностируются у 80% больных, страдающих шизофренией. Поэтому они впоследствии вошли в официальные диагностические критерии классификации психических расстройств.

Тест, который предлагается ниже, содержит описание симптомов, которые часто бывают у больных шизофренией (включая симптомы 1-го ранга по К. Шнайдеру) и очень редко при других расстройствах психики. Однако надо понимать, что по результатам теста невозможно поставить диагноз. Это может сделать только квалифицированный врач, психиатр или психотерапевт.

Внимательно прочитайте описание симптомов и отметьте те из них, которые можно было наблюдать у вас или у другого человека в прошлом или в настоящем.

Вы уже проходили тест ранее. Вы не можете запустить его снова.

Тест загружается…

Вы должны войти или зарегистрироваться для того, чтобы начать тест.

Вы должны закончить следующие тесты, чтобы начать этот:

Время вышло

  • Даже если вы и замечаете, что с вашей психикой происходит что-то не вполне нормальное, мешающее вам жить обычной жизнью, то это вряд ли связано с шизофренией.

    Однако если вы испытываете стойкий эмоциональный или психический дискомфорт, вам не помешает проконсультироваться у психолога или психотерапевта, как минимум для того, чтобы улучшить состояние психики или исключить наличие какого-то другого расстройства.

     

    Психотерапия нужна также и здоровым людям, чтобы не допустить появление выраженного психического расстройства. Будьте в курсе своего эмоционального здоровья. Ознакомьтесь с нашими материалами:

    Виды психотерапевтической помощи

    Почему мы до сих пор боимся психиатров?

    Бесплатные психологические тесты онлайн

    Будьте в курсе своего психического и эмоционального здоровья. Пройдите специальные диагностические тесты, которые широко используется в мировой клинической практике и имеют высокую степень достоверности.

     

  • Вряд ли то, что с вами происходит связано с шизофренией. Однако результат теста указывает на наличие симптомов, которые с высокой долей вероятности могут быть проявлениями другого психического расстройства. В связи с этим мы настоятельно рекомендуем вам проконсультироваться с психотерапевтом или психиатром, чтобы как можно скорее вернуться к комфортному душевному состоянию.

     

    Что делать, если результат теста на шизофрению указывает на наличие симптомов заболевания?
    Рассказывает главный врач клиники «Премиум», врач-психиатр, к.м.н. Феликс Банщиков.

     

    Также рекомендуем подробнее ознакомится с информацией по данному заболеванию:

    Шизофрения: мифы и реальность

    Новые методы лечения шизофрении

    Медикаментозное лечение шизофрении

    Бесплатные психологические тесты онлайн

    Будьте в курсе своего психического и эмоционального здоровья. Пройдите специальные диагностические тесты, которые широко используется в мировой клинической практике и имеют высокую степень достоверности.

     

  • Результаты теста указывают на то, что вероятность диагноза шизофрении может быть высока. Однако это еще не означает, что вы действительно больны шизофренией. Возможно вы страдаете каким-то другим расстройством психики. Что же происходит на самом деле может определить только специалист: психиатр или психотерапевт. Мы настоятельно рекомендуем, не откладывая обратиться за консультацией к одному из этих специалистов.

     

    Что делать, если результат теста на шизофрению указывает на наличие симптомов заболевания?
    Рассказывает главный врач клиники «Премиум», врач-психиатр, к.м.н. Феликс Банщиков.

     

    Также рекомендуем подробнее ознакомится с информацией по данному заболеванию:

    Шизофрения: мифы и реальность

    Новые методы лечения шизофрении

    Медикаментозное лечение шизофрении

    Бесплатные психологические тесты онлайн

    Будьте в курсе своего психического и эмоционального здоровья. Пройдите специальные диагностические тесты, которые широко используется в мировой клинической практике и имеют высокую степень достоверности.

     

  1. С ответом
  2. С отметкой о просмотре
  1. Задание 1 из 10

    Мысли в голове «звучат» или отдаются «эхом».

  2. Задание 2 из 10

    Мысли «открыты» для окружающих, которые могут их услышать или прочесть.

  3. Задание 3 из 10

    Ясно слышимые «голоса» внутри головы, которые комментируют, обсуждают действия человека или озвучивают его мысли, или разговаривают между собой, или указывают совершать какие-либо поступки или действия. «Голоса» могут говорить непрерывно, длинными или короткими фразами, слышаться в виде шепота или неясного бормотания.

  4. Задание 4 из 10

    Чувство, что кто-то вкладывает мысли в голову. Или наоборот – будто кто-то отнимает мысли, изымает их из головы. Чувство чуждости мыслей или ощущений в теле, будто они не свои, а чужие, посторонние.

  5. Задание 5 из 10

    Чувство внешнего, постороннего воздействия или влияния на мысли, эмоции, телесные ощущения или движения тела. Например, с помощью гипноза, какого-либо излучения, чьей-то направленной воли и т.п.

  6. Задание 6 из 10

    Мысли в голове время от времени расплываются, путаются. Иногда течение мыслей внезапно «обрывается».

  7. Задание 7 из 10

    Обычные события и вещи в окружающей обстановке приобретают необычное (не так, как всегда) или даже фантастическое значение, не поддающееся какому-либо рациональному объяснению, вопреки логике и здравому смыслу.
    Например, увидев двух незнакомых людей на улице, разговаривающих между собой человек «понимает», что они обсуждают его. Случайно брошенные взгляды незнакомых людей воспринимает, как направленные специально на него, возможно с какой-то недоброжелательностью или угрозой. Проехавшая мимо машина означает, что человека дома ждут приехавшие издалека родственники. Курящий у подъезда мужчина означает, что человеком заинтересовалось ФСБ, подозревая его в шпионаже. Расположение предметов на столе воспринимается, как знак того, что произошло какое-то значимое событие и т.п.

  8. Задание 8 из 10

    Любые часто появляющиеся или постоянно испытываемые слуховые или зрительные галлюцинации, видения (отличные от «голосов» в п. 3).

  9. Задание 9 из 10

    Мысли самостоятельно, без участия воли и бесконтрольно сменяют друг друга, меняют одно содержание на другое. Может приводить к своеобразной «разорванности», несообразности в речи.

  10. Задание 10 из 10

    Апатия, сниженная эмоциональность (сглаженные, «монотонные» эмоциональные реакции), сниженная способность совершать волевые направленные действия – не связанные с депрессией, повышенной утомляемостью, усталостью, реакцией на стресс.

Департамент здравоохранения | Что вызывает шизофрению?

Не было выявлено единственной причины шизофрении, но было показано, что с ее началом связаны несколько факторов.

Мужчины и женщины имеют равные шансы заболеть этим психическим заболеванием на протяжении всей жизни, хотя у мужчин оно часто проявляется раньше.

Генетические факторы

Предрасположенность к шизофрении может передаваться в семье. В общей популяции только один процент людей заболевает этим заболеванием в течение жизни, но если один из родителей болен шизофренией, у детей есть 10-процентный шанс заболеть этим заболеванием — и 90-процентный шанс его не заболеть.

Биохимические факторы

Считается, что некоторые биохимические вещества в головном мозге участвуют в развитии шизофрении, особенно нейромедиатор, называемый дофамином. Одна из вероятных причин этого химического дисбаланса — генетическая предрасположенность человека к заболеванию. Также могут быть затронуты осложнения во время беременности или родов, которые вызывают структурное повреждение головного мозга.

Семейные отношения

Не найдено доказательств, подтверждающих предположение, что семейные отношения вызывают болезнь.Однако некоторые люди с шизофренией чувствительны к любому семейному напряжению, которое для них может быть связано с повторяющимися эпизодами.

Стресс

Общеизвестно, что стрессовые инциденты часто предшествуют началу шизофрении. Они могут действовать как ускоряющие события у уязвимых людей.

Люди с шизофренией часто становятся тревожными, раздражительными и не могут сконцентрироваться до того, как станут очевидными какие-либо острые симптомы. Это может вызвать проблемы с работой или учебой и ухудшить отношения.Часто эти факторы затем обвиняют в возникновении болезни, когда на самом деле она сама вызвала стрессовое событие. Поэтому не всегда ясно, является ли стресс причиной или результатом шизофрении.

Употребление алкоголя и других наркотиков

Употребление алкоголя и других наркотиков, особенно каннабиса и амфетамина, может вызвать психоз у людей, подверженных развитию шизофрении. Хотя употребление психоактивных веществ не вызывает шизофрении, оно сильно связано с рецидивом.

Люди с шизофренией чаще, чем население в целом, употребляют алкоголь и другие наркотики, и это вредно для лечения.

Было выявлено, что значительная часть людей с шизофренией курит, что ухудшает физическое здоровье.

Шизофрения: причины и факторы риска

Шизофрения — это заболевание головного мозга, которое вызывает определенные характерные симптомы, ненормальные переживания и поведение. У разных людей шизофрения может включать разные группы симптомов.Возможно, что в эти разные кластеры вовлечены несколько разные патологические процессы. Однако многие исследователи считают, что шизофрения — это отдельное заболевание, которое может иметь разные последствия в зависимости от того, какие области мозга наиболее поражены. В последней редакции DSM были удалены подтипы шизофрении.

Исследователи пока точно не знают, что вызывает у некоторых людей развитие шизофрении. У шизофрении очень сильная генетическая составляющая. Однако сами по себе гены не могут полностью объяснить болезнь.

Большинство ученых считают, что гены не вызывают шизофрению напрямую, но делают человека уязвимым для развития этого расстройства. Ученые изучают множество возможных факторов, которые могут вызвать у человека с генетической предрасположенностью к развитию шизофрении.

Веривелл / Синди Чанг

Семейная история и генетика

Доказательства генетической предрасположенности к шизофрении неопровержимы. Частота шизофрении среди населения в целом составляет чуть менее 1 процента.Однако родство с больным шизофренией значительно увеличивает риск развития шизофрении.

Семейные связи

Как и в случае с другими медицинскими и психическими заболеваниями, генетическая предрасположенность играет роль в том, разовьются ли у кого-то симптомы шизофрении. Цифры, подтверждающие это, сильны. Например, некоторые исследования показали:

  • Если ваш брат, сестра или один из родителей болеют, ваш шанс заболеть шизофренией составляет около 10 процентов.
  • Если у одного из родителей есть заболевание, это повысит ваши шансы на развитие шизофрении примерно на 13 процентов.
  • Если ваш однояйцевый близнец болен, у вас примерно 50% -ный шанс заболеть шизофренией.
  • Если оба ваших родителя больны шизофренией, вероятность развития болезни у вас составляет 40 процентов.

Мы знаем, что эти семейные риски связаны с генетикой, а не с семейным окружением, поскольку эти показатели одинаковы, независимо от того, вырос человек в своей семье или нет.Детей людей, больных шизофренией, чаще отдают на усыновление, потому что их родители слишком больны, чтобы заботиться о них.

Однако сами по себе гены не вызывают шизофрению. Если бы это было так, то у однояйцевых близнецов, которые имеют практически одинаковый генетический код, была бы вероятность того, что они разделяют болезнь, ближе к 100 процентам, а не к 50 процентам.

Окружающая среда

Как и многие другие состояния здоровья, определенные факторы окружающей среды могут способствовать развитию шизофрении.

Вирусные инфекции

Установлено, что воздействие вирусов является фактором, способствующим развитию шизофрении. Это возможно благодаря множеству свойств вирусов. Например, вирусы могут:

  • Атаковать одни области мозга и оставлять другие нетронутыми
  • Изменить определенные процессы в клетке мозга, не убивая клетку
  • Заразить кого-нибудь, а затем много лет бездействовать, прежде чем вызвать болезнь
  • Вызывает незначительные физические отклонения, родовые осложнения и измененный рисунок отпечатков пальцев, иногда обнаруживаемый у людей с шизофренией
  • Влияет на нейротрансмиттеры

Также важно отметить, что некоторые антипсихотические средства также являются противовирусными средствами, что также может поддерживать идею о том, что вирусные инфекции могут играть роль в развитии шизофренических симптомов, особенно психотических симптомов.

Вирусы герпеса

Люди, недавно заболевшие шизофренией, очень часто имеют в крови антитела к двум вирусам герпеса, HSV (вирусу простого герпеса) и CMV (цитомегаловирусу). Исследования показывают, что когда определенные вирусы заражают кого-то с определенным набором генов, у этого человека с большей вероятностью разовьется шизофрения.

Другие инфекционные воздействия

Люди с шизофренией также с большей вероятностью покажут антитела к toxoplasmosis gondii , паразиту, переносимому кошками, который также может инфицировать людей.Хотя данные неоднозначны, некоторые исследования показали, что воспитание среди кошек немного повышает вероятность развития шизофрении, и что эта болезнь чаще встречается в странах и штатах, где многие люди держат кошек в качестве домашних животных.

Теории шизофрении, связанные с инфекционными заболеваниями, очень интересны и многообещающи. Еще слишком рано говорить о том, выявит ли исследование этих теорий основную причину шизофрении, но дальнейшие исследования будут иметь большое значение для информирования о будущей диагностике и лечении этого состояния.

Воздействие токсинов

Предполагается, что воздействие вредных токсинов играет определенную роль в развитии шизофрении, даже на ранних стадиях внутриутробного развития. Было исследовано возможное влияние токсинов, включая алкоголь и свинец.

Свинец

Было показано, что воздействие свинца во время внутриутробного развития значительно влияет на вероятность развития шизофрении и психоза. Свинец можно найти в таких вещах, как:

  • Бензин
  • Краска
  • Водопроводная вода
  • Детские игрушки

Хотя в последние годы были приняты меры по удалению свинца из предметов, с которыми мы контактируем каждый день, важно знать, что свинец все еще может присутствовать в окружающей среде.Если дом был окрашен свинцовой краской до 1978 года, он все еще может выделять этот токсин.

Социальные факторы

Поскольку причины шизофрении так трудно определить, большое количество исследований было посвящено изучению социальных проблем, которые потенциально могут способствовать возникновению расстройства у некоторых людей.

Проживание в населенном пункте

Было высказано предположение, что проживание в густонаселенной местности может быть фактором риска развития шизофрении.Исследования показали, что люди, выросшие в мегаполисах, чаще страдали от шизофрении, чем те, кто жил в деревне или сельской местности.

Пренатальное воздействие голода

Было показано, что дети женщин, страдающих от голода в течение первых трех месяцев беременности, с большей вероятностью заболеют шизофренией.

Семейное окружение

Воспитание в семье, больной шизофренией, значительно увеличивает стресс и вероятность жестокого обращения и травм, а дети из этих семей с большей вероятностью сами заболеют этой болезнью.Однако генетический вклад, а не психологический стресс, объясняет большую часть частоты шизофрении у детей из этих семей.

Конечно, можно заглянуть в историю многих людей с шизофренией и найти прошлые травмы, но гораздо больше людей с шизофренией пришли из любящих, поддерживающих семей. Одна из многих трагедий шизофрении заключается в том, что люди из лучших побуждений часто возлагают вину на родителей, уже убитых горем из-за болезни своего любимого ребенка.

Важно понимать, что эти факторы риска сами по себе не указывают на причину шизофрении. Вместо этого ученые ищут основные различия между этими группами людей, которые могут объяснить, почему они испытывают разные уровни риска.

Факторы риска для мозга и тела

Теории развития шизофрении предполагают, что что-то идет не так, когда мозг развивается. Развитие мозга, начиная с самых ранних стадий развития плода, с первых лет жизни и до подросткового возраста, представляет собой чрезвычайно сложный процесс.Формируются миллионы нейронов, которые мигрируют в разные области формирующегося мозга и специализируются на выполнении различных функций.

«Что-то», что идет не так, может быть вирусной инфекцией, гормональным дисбалансом, ошибкой в ​​генетическом кодировании, стрессом, связанным с питанием, или чем-то еще. Общим элементом всех теорий развития является то, что причинное событие происходит во время развития мозга.

Несмотря на то, что эти потенциальные причины могут быть связаны с очень ранним развитием, симптомы шизофрении обычно проявляются в позднем подростковом или раннем взрослом возрасте.

Ранние нарушения

Теории развития предполагают, что раннее нарушение вызывает дезорганизацию структуры мозга. Начало полового созревания приносит с собой ряд неврологических событий, включая запрограммированную смерть многих клеток мозга, и в это время аномалии становятся критическими.

Теории развития предполагают, что существует ряд факторов риска шизофрении, связанных с критическими периодами внутриутробного развития, например:

  • Шизофрения чаще встречается при зимних и весенних родах.
  • Дети, матери которых голодали в первом триместре, чаще заболевают шизофренией.
  • Осложнения беременности и родов увеличивают риск развития шизофрении.

Однако пока нет достаточных доказательств того, что мозг взрослых больных шизофренией дезорганизован так, как предсказывают теории развития. Кроме того, эти теории касаются , когда происхождения шизофрении, но не самой причины.

Нейрохимия

Шизофрения явно связана с нарушениями в химических веществах мозга (нейрохимических веществах), которые позволяют клеткам мозга общаться друг с другом. Мы знаем это, потому что воздействие на определенные нейротрансмиттеры с помощью лекарств (например, амфетамина или PCP) может вызвать симптомы шизофрении. Кроме того, антипсихотические препараты, блокирующие действие нейромедиатора дофамина, могут эффективно уменьшить симптомы.

Фактически, дисбаланс дофамина когда-то считался причиной шизофрении.Однако некоторые более новые агенты (нейролептики второго поколения), такие как арипипразол (Abilify), брезипипразол (Rexulti) и карипразин (Vraylar), работают, не блокируя дофамин. Также разрабатываются лекарства, которые могут не воздействовать на антагонизм дофаминовых рецепторов. Текущие исследования показывают, что аномалии нейротрансмиттеров ГАМК и глутамата являются причиной шизофрении.

Сложность нейрохимических теорий состоит в том, что большинство процессов в мозге могут влиять на уровни нейротрансмиттеров, а нейротрансмиттеры (которых по крайней мере 100) взаимодействуют друг с другом.

Когда мы говорим, что тот или иной нейротрансмиттер вызывает шизофрению, мы основываем это утверждение на одном кадре очень длинного и сложного движущегося изображения, не имея возможности увидеть кадры, которые привели к наблюдаемому нами изменению.

Сегодня лечение шизофрении почти полностью зависит от регулирования уровней нейромедиаторов, поэтому исследования в этой области жизненно важны для разработки более эффективных методов лечения.

Факторы образа жизни

Хотя может показаться, что определенные факторы образа жизни связаны с шизофренией, эти связи в большей степени корреляционные, чем причинные.

Руководство по обсуждению шизофрении

Получите наше печатное руководство, которое поможет вам задать правильные вопросы на следующем приеме к врачу.

Напряжение

Психологический стресс оказывает физиологическое воздействие и способствует возникновению психических расстройств, включая посттравматическое стрессовое расстройство. Психологический стресс также усугубляет такие расстройства, как высокое кровяное давление и болезни сердца.

Определенные виды психологического стресса, а именно травмы после войны, стихийного бедствия или заключения в концлагере, не вызывают шизофрении.Это утверждение не имеет смысла для многих людей, знакомых с шизофренией. Как это может быть правдой? Во-первых, после таких травм шизофрения не становится более распространенной. Но некоторые исследования действительно показывают повышенный риск развития шизофрении у людей, которые испытывают травматические стрессовые расстройства, особенно если триггерные инциденты произошли в раннем возрасте и / или неоднократно, как в случаях сексуального насилия.

Стресс также играет важную роль в борьбе с болезнью.Люди с шизофренией становятся очень чувствительными к стрессу и переменам. Одного психологического стресса может быть достаточно, чтобы спровоцировать приступ. Разработка и поддержание распорядка — один из наиболее важных аспектов предотвращения рецидива.

События, изменяющие жизнь

Жизни людей часто наполнены потерями в период до первого психотического эпизода. Однако эти потери (например, отношения, работа, школа, несчастные случаи и т. Д.) Часто являются результатом ранних симптомов, включая подозрение, нарушение памяти, абстинентность и потерю мотивации.По сути, ранее недиагностированная шизофрения может быть причиной многих жизненно важных событий, а не наоборот.

предсказателей шизофрении — обзор | Британский медицинский бюллетень

Аннотация

Шизофрения — этиологически гетерогенный синдром, который обычно явно проявляется в подростковом и раннем взрослом возрасте, но во многих случаях незначительные нарушения нейроинтегративной функции присутствуют с рождения; следовательно, это считается расстройством с компонентом развития нервной системы.Самый сильный выявленный фактор риска — это семейный риск с генетической нагрузкой. Другие факторы риска включают осложнения при беременности и родах, инфекции во время беременности, нарушения раннего нейромоторного и когнитивного развития и частое употребление каннабиса в подростковом возрасте. К сожалению, на сегодняшний день невозможно использовать предикторы расстройства, которые были идентифицированы при первичных профилактических вмешательствах в общей популяции. Однако некоторые авторы утверждают, что в будущем можно будет снизить риск развития шизофрении с помощью общей политики в области здравоохранения.В клинических условиях полезно обозначить возможные ранние факторы риска, по крайней мере, семейный риск психоза, особенно у детей, подростков и молодых взрослых психически больных. Кроме того, в будущем у нас могут появиться прогностические модели, объединяющие данные генетических факторов шизофрении, антенатальных факторов риска, детского и подросткового развития и клинической симптоматики, а также структурных и функциональных аномалий мозга.

Введение

Шизофрения может быть самым тяжелым из психических заболеваний. 1 Симптомы шизофрении традиционно подразделяются на положительные симптомы, такие как слуховые галлюцинации и бред, и отрицательные симптомы, такие как социальная изоляция, сглаженный аффект, плохая мотивация и подавленное настроение. 2 Расчетная распространенность в течение жизни составляет около 1%, варьируя от 0,5% до 1,5% в разных частях мира, 3 с исключительно высокими показателями в некоторых популяционных изолятах. 4 Было обнаружено, что менее половины (20–40%) пациентов с диагнозом шизофрения или расстройства шизофренического спектра демонстрируют значительное клиническое улучшение после наблюдения в среднем в течение 5–6 лет. 5, 6 Исход шизофрении в развивающихся странах считается в целом более благоприятным. 7

Было обнаружено, что риск шизофрении несколько выше у мужчин, чем у женщин, при этом коэффициент заболеваемости составляет 1,3–1,4. 8 Шизофрения имеет тенденцию развиваться позже у женщин, но, по-видимому, нет никаких различий между мужчинами и женщинами в самых ранних симптомах и признаках во время продромальной фазы. 9 В развивающихся странах не было обнаружено значительных половых различий в заболеваемости. 10

Шизофрения — это этиологически гетерогенный синдром, который обычно проявляется в подростковом и раннем взрослом возрасте с появлением психотических симптомов. 9 В настоящее время шизофрения считается нарушением психического развития 11 , патогенез которого восходит к гестации и раннему детству; 12 может также присутствовать нейродегенеративный элемент 13 . Существует семейный компонент, который, вероятно, будет в основном генетическим 3, 14, 15 .Недавно были идентифицированы различные гены-кандидаты, которые могут способствовать развитию шизофрении. 16, 17 Однако было обнаружено, что факторы окружающей среды также играют роль в этиологии заболевания. 18 Было высказано предположение, что небольшая часть вариации предрасположенности к шизофрении может быть объяснена уникальными факторами окружающей среды, как биологическими, так и психосоциальными. 15 Причины болезни до сих пор не выяснены.Тем не менее, некоторые факторы риска, в основном биологические компоненты, были идентифицированы.

В этом обзоре мы стремимся описать возможные факторы риска, участвующие в развитии шизофрении. Мы сделали это посредством выборочного обзора литературы, сосредоточив внимание на событиях во время беременности, детства и юности. 19, 20 Преморбидные предикторы делятся на генетические, биологические и психосоциальные факторы риска на разных этапах ранней жизни.

Генетические факторы

Исследования близнецов, усыновлений и семей дают убедительные доказательства того, что генетические факторы играют важную роль в семейной агрегации шизофрении. 21 Шизофрения имеет высокую наследуемость, с 10-кратным увеличением риска для братьев и сестер пробандов. Тем не менее, 85% больных шизофренией не имеют родственников первой степени родства. 22 Недавние данные указывают на роль нескольких генов-кандидатов в этиологии шизофрении; к ним относятся гены белков, таких как Neuregulin 1 (в хромосомном положении 8p), дисбиндин (в 6p), катехол- O -метилтрансфераза (в 22q), рецептор 5-HT2A (в 13q) и белок G72 (d -аминокислотная оксидаза) (при 13q). 16, 23 Эти гены-кандидаты, по-видимому, участвуют в развитии нервной системы, то есть в структуре мозга и в системах нейротрансмиттеров, таких как серотонинергическая, глутаматергическая и дофаминергическая системы. 4, 23 Метаанализ исследований сцепления при сканировании генома выявил области, которые могут повышать восприимчивость к шизофрении в различных популяциях многих хромосом, особенно 2q, но также 5q, 3p, 11q, 6p, 1q, 22q, 8p, 20q, 14p, 16q, 18q, 10p, 15q, 6q и 17q. 17 В настоящее время не существует тестов, которые могут обнаружить гены предрасположенности к шизофрении в клинических условиях. В самом деле, даже ставился под вопрос, можно ли определить генетический вклад с помощью стратегий сцепления, поскольку он может быть эпигенетическим, то есть связанным с экспрессией генов, а не с вариацией последовательности. 24 Семейная предрасположенность к шизофрении связана не только с самим синдромом шизофрении, но также с «шизофреническими» расстройствами личности и, возможно, с некоторыми нешизофреническими неаффективными психозами. 25

Наследование является сложным. Вероятно, что взаимодействуют многие гены и многие факторы окружающей среды. Однако наследственность — это вероятность, а не судьба. 4 Сообщается, что уровень конкордантности между монозиготными близнецами составляет примерно 30–65% по сравнению с 5–15% у дизиготных близнецов. 4, 26, 27 Следовательно, если у одного из близнецов шизофрения, относительный риск для другого близнеца может возрасти до 50 у монозиготных близнецов и до ~ 5–15 у дизиготных близнецов. 4, 26 , 27 Клинические картины, встречающиеся у нешизофренических монозиготных близнецов, варьируются от дублирования шизофренического психоза до шизотипического и параноидного расстройства личности до невротических симптомов и даже клинической нормальности. 27

Взаимодействие генотип-окружающая среда можно определить как генетический контроль чувствительности к факторам окружающей среды или экологический контроль экспрессии генов. 28 Результаты финского исследования усыновления подтверждают роль взаимодействия генотипа и окружающей среды в развитии шизофрении. 18, 29 Таким образом, некоторые генотипы более склонны к развитию болезни в случае воздействия определенных факторов окружающей среды. В случае взаимодействия генотипа и окружающей среды болезни будут иметь тенденцию группироваться в семьях не из-за прямых генетических эффектов, а потому, что родственники более уязвимы для повышающего риск воздействия преобладающих факторов риска окружающей среды. 30 Wahlberg et al. 31 обнаружил, что у приемных родителей с риском шизофрении было больше психических расстройств, чем у приемных родителей без такого риска, если их приемные родители имели повышенные коммуникативные отклонения, т.е.е. неоднозначная и трудная для понимания языковая продукция.

Факторы риска шизофрении во время беременности и родов

Было идентифицировано множество пре- и перинатальных факторов риска шизофрении, хотя они, как правило, имеют умеренный эффект с типичным отношением шансов или относительным риском ~ 2. Эти факторы включают дородовой контакт с гриппом, особенно во втором триместре, и другие респираторные инфекции, краснуху во время беременности, связанные с гипоксией акушерские осложнения, низкий вес при рождении и задержку внутриутробного роста (только у мужчин).Пока что доказательства дородового стресса и недоедания во время беременности менее надежны. 32

Пренатальные инфекции

Различные исследования показали 5-8% зимне-весеннее превышение рождений при шизофрении. Среди других объяснений, инфекции рассматривались как реальная возможность. 33 Например, есть подозрение, что материнский грипп A во время беременности имеет связь с шизофренией у потомства. 32 Доказательства носили в основном экологический характер с неточным измерением воздействия, которое обычно определялось по эпидемиям гриппа среди населения или по воспоминаниям матери о гриппозной инфекции после беременности. 34 Такие данные позволяют предположить, что потомство матерей, которые были во втором триместре беременности при контакте с гриппом А, в два раза чаще болеют шизофренией, чем те, кто вообще не подвергался антенатальному контакту или контактировал раньше или позже во время беременности. 35, 36 Однако не во всех исследованиях с использованием этой методологии были воспроизведены эти результаты. 37 Важно отметить, что в первом исследовании с использованием серологически подтвержденного пренатального контакта с гриппом Brown et al . 34 обнаружили, что воздействие гриппа, особенно в течение первого триместра, может увеличить риск шизофрении (отношение шансов 7,0; 95% доверительный интервал 0,7–75,3). Однако доверительный интервал широк и включает единицу, поэтому результаты могут быть несколько ненадежными. Пренатальный контакт с краснухой также был связан с неаффективным психозом. 38

Голод во время беременности

Дефицит питания во время беременности может играть роль в возникновении некоторых случаев шизофрении. 39 Риск шизофрении увеличился в 2 раза у детей, подвергшихся голоданию на ранних сроках беременности и зачатых в разгар голода во время голландской голодной зимы 1944–1945 годов; 39 причинно-следственная связь все еще остается предметом споров. Врожденные дефекты центральной нервной системы были связаны с дородовым голодом в той же популяции. 32

Акушерские осложнения

Акушерские осложнения были связаны с шизофренией у детей в многочисленных исследованиях. 40, 41 Большинство доказательств получено из исследований случай-контроль, но по крайней мере одно популяционное проспективное когортное исследование показало связь между тяжелыми акушерскими осложнениями (операционно определяемыми как перинатальное повреждение головного мозга) и будущей шизофренией. 42 Geddes et al. 40 пришли к выводу на основании метаанализа, что некоторые аномалии беременности и родов связаны с развитием шизофрении, возможно, через гипоксию.Были выявлены значимые связи между шизофренией и преждевременным разрывом плодных оболочек, сроком беременности <37 недель и использованием реанимации или инкубатора, тогда как связи между шизофренией и массой тела при рождении <2500 г или введением щипцов имели пограничное значение. 40 Обзор Cannon et al. 41 пришли к выводу, что три группы осложнений в значительной степени связаны с шизофренией: осложнения беременности (кровотечение, диабет, несовместимость резус, преэклампсия), аномалии роста и развития плода (низкая масса тела при рождении, врожденные пороки развития, уменьшение окружности головы) и осложнения родов (атония матки, асфиксия, экстренное кесарево сечение).В Нигерии было обнаружено, что количество акушерских осложнений и травм головного мозга у детей увеличивается среди взрослых пациентов с шизофренией по сравнению с пациентами с манией. 43 Эти факторы риска не могут быть специфичными для шизофрении; возможно, что они также предрасполагают к другим психическим расстройствам, таким как аффективные расстройства. 32, 44

Психосоциальные факторы во время беременности и родов

Некоторые исследования предполагают связь между дородовым стрессом и шизофренией.Было обнаружено, что дети матерей, чей муж умер во время беременности, имеют значительно более высокий уровень шизофрении по сравнению с детьми, потерявшими отца в младенчестве на первом году жизни. 45 В Нидерландах было обнаружено, что уровень заболеваемости шизофренией очень немного выше у людей, подвергшихся in utero войне и наводнению, чем у контрольных субъектов. 46, 47

В когорте родившихся в Северной Финляндии 1966 г. риск более поздней шизофрении среди нежеланных детей был повышен 2.В 4 раза по сравнению с разыскиваемыми или несвоевременными детьми, даже после поправки на смешение социально-демографических, беременных и перинатальных переменных. 48 Нежелательность может быть маркером признаков, связанных с риском у матери или ребенка. В той же когорте уровень шизофрении у потомков матерей с антенатальной депрессией был повышен в 1,5 раза, но эта связь не была статистически значимой. 49, 50 Те матери больных шизофренией, у которых есть психотические родственники первой степени родства, страдали депрессивным настроением во время беременности в два раза чаще, чем другие матери.Семейный риск психоза, включая генетический риск психоза, может объяснить повышенную распространенность депрессивного настроения во время беременности среди матерей потомков, у которых развилась шизофрения.

Возможные факторы риска шизофрении в детском и подростковом возрасте

Нарушения раннего развития

Проспективно собранные измерения преморбидной функции неизменно выявляют нейромоторные аномалии и задержки в развитии.В британской когорте родившихся в 1946 году детей с прешизофренией было обнаружено отставание моторного и речевого развития к возрасту 2 лет. 51 В когорте родившихся в Северной Финляндии 1966 года возраст, в котором дети научились стоять, ходить и приучать себя к горшку, был связан с последующим риском шизофрении и других психозов; более ранние вехи снижали риск, тогда как более поздние вехи увеличивали его. 52 Пушка и др. 53 показали, в когорте новорожденных из Новой Зеландии, что дети, у которых развилось шизофреноформное расстройство, постоянно имели плохую двигательную функцию по сравнению с повторными измерениями в детстве.В новаторском исследовании с использованием домашних фильмов, снятых в детстве, люди до шизофрении могли отличаться от своих здоровых братьев и сестер по зрителям, которые были слепы к психиатрическим результатам. 54

Урбанизация

Согласно Бойделлу и Мюррею, 55 , существуют убедительные доказательства, по крайней мере, в западных странах, что рождение в городе и / или проживание в городе в детстве связано с повышенным риском шизофрении.В шведском исследовании заболеваемость шизофренией была выше среди мужчин, выросших в городах, по сравнению с мужчинами, выросшими в сельской местности. 56 Было обнаружено, что в Дании риск шизофрении в столице вдвое выше, чем в сельской местности. 57 Причина этой находки неизвестна. Некоторые гипотетические объяснения, которые могут объяснить различия между городом и деревней, включают дородовые и послеродовые инфекции, избирательную миграцию, генетические факторы и различия в доступности психиатрических услуг 57 .

Миграция

Миграция связана с повышенным риском шизофрении, особенно среди второго поколения, рожденного на новой родине. 55 Было обнаружено, что у людей африканского и карибского происхождения, проживающих в Великобритании, заболеваемость шизофренией увеличивается в 2,4–18 раз. 58 Среди других возможных объяснений были сообщения, связывающие социальную изоляцию с шизофренией. 55 Сообщается, что уровень заболеваемости среди мигрантов значительно выше, чем среди лиц местного происхождения, при этом медиана коэффициента заболеваемости составляет 4.6. 10

Прочие факторы окружающей среды семьи

В британской когорте родившихся за 1946 год шизофрения у потомства была связана с проблемами в общем понимании матерью своих детей и их воспитании (отношение шансов 5,8). 51 Goldstein 59 пришел к выводу, что отклонение от общения в семье увеличивает риск шизофрении. Положительные отношения как с матерью, так и с отцом могут защитить от шизофрении среди детей из группы высокого риска. 60 Эти находки можно объяснить взаимодействием ген-среда.

В финских исследованиях некоторые возможные стрессовые факторы обычно не связывают с шизофренией. Очень раннее временное разлучение с родителями и перевод в соответствующие дома престарелых сразу после рождения из-за туберкулеза в семье не предсказывали шизофрению, 61 , равно как и проживание в неполной семье в детстве, 62 низкий социально-экономический статус , 63 или размер семьи происхождения и множественности. 64 Связь между детским социально-экономическим статусом и шизофренией еще полностью не решена. 65 В некоторых исследованиях было обнаружено, что низкий или высокий социально-экономический статус в семье происхождения является, по крайней мере, умеренным фактором риска шизофрении, в то время как другие исследования не сообщают о повышенном риске. 65

Лишь несколько детских инфекций были связаны с шизофренией, и с разными результатами. В когорте родившихся в Северной Финляндии в 1966 году была обнаружена связь между вирусными инфекциями центральной нервной системы у детей и шизофренией. 66 Инфекции могли нарушить функционирование нервных клеток или иммунный ответ. Однако в британской когорте родившихся в 1958 году шизофрения не была связана с обычным детским заболеванием, а была связана с неврологическими легкими симптомами и ранее перенесенным менингитом и туберкулезом. 67 В другом финском исследовании не было обнаружено, что вирусологически подтвержденные инфекции центральной нервной системы у детей увеличивают риск шизофрении. 68

Преморбидное злоупотребление каннабисом

Шизофрения связана с дисфункцией дофаминергической, серотонинергической и глутаматергической нейротрансмиссии, на которую также может влиять злоупотребление психоактивными веществами. 69 Употребление каннабиса было связано с несколько повышенным риском шизофрении в зависимости от дозы у 50 000 шведских призывников (скорректированное отношение шансов для линейной тенденции составило 1,2). 70 В обзоре Arseneault et al. 71 из пяти проспективных популяционных исследований, употребление каннабиса, по оценкам, дает общее двукратное увеличение относительного риска поздней шизофрении на индивидуальном уровне. В частности, курильщики каннабиса с генетической уязвимостью или некоторыми исходными психиатрическими симптомами имеют повышенный риск шизофрении. 72 На уровне населения прекращение употребления каннабиса может снизить заболеваемость шизофренией примерно на 8%, если существует причинно-следственная связь. 71 При исследовании 2400 молодых немцев было установлено, что употребление каннабиса вызывает умеренное повышение риска психотических симптомов (при последующем наблюдении через 4 года скорректированное отношение шансов составило 1,7), но оказывает гораздо более сильное влияние на лица с признаками предрасположенности к психозу. 73

Преморбидная когнитивная и учебная успеваемость

Больные шизофренией, если рассматривать их как группу, имеют интеллектуальные нарушения, некоторые из которых предшествуют появлению психотических симптомов.Было обнаружено, что люди, у которых позже развивается шизофрения, показывают результаты ниже среднего по стандартным показателям интеллекта в детстве, подростковом и юношеском возрасте и демонстрируют более низкий преморбидный IQ, чем у населения в целом (обзор Aylward et al. 74 ). чем выше IQ, тем выше риск развития шизофрении в дальнейшем. 51, 75, 76

Плохая успеваемость в школе может рассматриваться как преморбидный признак. Повторная оценка, трудности с завершением последнего уровня школьного образования, а также социальные и поведенческие трудности также оказались факторами риска развития шизофрении. 75 В когорте родившихся в Северной Финляндии в 1966 году у 14-летних детей, которые были ниже ожидаемого нормального уровня, вероятность развития шизофрении в три раза выше, чем у учащихся нормального класса, но с низкими школьными оценками (по оценке учителей по оценке успеваемости). ) не предсказал шизофрению. 75 Преемственность развития, на которую указывает раннее отклонение в развитии на первом году жизни, связанное с более низкой успеваемостью в школе в возрасте 16 лет, была обнаружена сильнее у детей, у которых психозы развиваются в более позднем возрасте, чем у детей нормальной контрольной группы и тех, кто был госпитализирован. для непсихотического психического расстройства. 76, 77

Нейроанатомические отклонения

Шизофрения связана с нейроанатомическими аномалиями. До сих пор неясно, предшествуют ли они появлению симптомов или прогрессивно развиваются во время болезни. 78 Было проведено одно исследование, в котором магнитно-резонансные изображения мозга были получены от 75 субъектов, которые находились в группе сверхвысокого риска развития психоза. 78 Было обнаружено, что некоторые аномалии серого вещества, связанные с психозом, предшествуют появлению явных симптомов.Было обнаружено, что у субъектов, у которых развился психоз, было меньше серого вещества в правой медиальной височной, боковой височной и нижней лобной коре и в поясной коре с обеих сторон, чем у лиц, у которых болезнь не развивалась. 78 Нейробиологические процессы ухудшения, вызывающие шизофрению, могут быть активными за 1-2 года до фактического начала болезни и через 2-3 года после ее начала. 22

Модель развития нервной системы

Развитие мозга начинается антенатально и продолжается в детстве и подростковом возрасте, а структуры мозга могут зависеть от сочетания биологических событий и психосоциальных факторов. 79 Ранние аномалии могут оказывать неблагоприятное воздействие на развитие нервной системы и аберрантную нервную систему, что в конечном итоге приводит к психопатологии. 80 Расстройства, характеризующиеся этим процессом, которые обычно проявляются в течение первых нескольких лет жизни, традиционно называются нарушениями развития нервной системы; примеры — аутизм и фенилкетонурия. Когда появились доказательства того, что шизофрения характеризовалась не только психотическими симптомами, которые появились в подростковом и раннем взрослом возрасте, но и во многих случаях имели место отклонения (когнитивные, поведенческие и морфологические), относящиеся к раннему детству и пери- и даже пренатальному периоду , была предложена модель патогенеза нервного развития. 81, 82 Модель развития нервной системы оказалась чрезвычайно влиятельной в исследованиях шизофрении, и многочисленные исследования предоставили доказательства, подтверждающие ее принципы. Однако, несмотря на это, ключевые патофизиологические нарушения при заболевании и их точная связь с предполагаемыми этиологическими факторами до сих пор четко не изучены. На рисунке 1 показана модель развития на протяжении жизни с возможными этиологическими компонентами и компонентами течения болезни. 83 Рисунок 1 был изменен из статьи Исоханни и др. . 83

Рис. 1

Модель развития шизофренических психозов на протяжении всей жизни с возможными этиологическими компонентами и компонентами течения болезни. Изменено из Isohanni M, Isohanni I, Koponen M, et al. , (2004) Текущие отчеты психиатрии 6 , 168–75. Разрешение получено от правообладателя.

Рис. 1

Модель развития шизофренических психозов на протяжении всей жизни с возможными этиологическими компонентами и компонентами течения болезни.Изменено из Isohanni M, Isohanni I, Koponen M, et al. , (2004) Текущие отчеты психиатрии 6 , 168–75. Разрешение получено от правообладателя.

Обсуждение

Шизофрения — этиологически гетерогенный синдром, который обычно явно проявляется в подростковом и раннем взрослом возрасте, но во многих случаях незначительные нарушения нейроинтегративной функции присутствуют с рождения.

Можно провести различие, по крайней мере теоретически, между индикаторами риска, которые являются проявлениями риска, но не сами по себе причинными факторами, и модификаторами риска, которые находятся на прямом причинном пути.На практике бывает очень сложно различить эти два понятия. Несмотря на то, что в исследованиях ранних факторов риска шизофрении, как правило, вносились поправки на смешанные факторы, все еще может быть много модификаторов риска, которые еще не были изучены. Прогнозирование в смысле поиска ранних причин или фрагментов причин полностью отличается от попыток предсказать, кто заболеет шизофренией, и последнее искусство в решающей степени зависит от того, на какую группу населения изучается. Риск шизофрении, по-видимому, значительно выше в случае близкого родства с больным человеком, чем у тех, кто подвергается воздействию предполагаемых факторов окружающей среды, описанных выше. 4 Тем не менее, даже семейный риск с историей близкого психотического родственника может быть бесполезен для практических целей прогнозирования и первичной профилактики среди населения в целом.

Можно подумать, что сложность прогнозирования того, у кого может развиться шизофрения, помешает проведению первичных профилактических вмешательств. Даже в этом случае утверждалось, что, по крайней мере, теоретически возможно снизить риск развития шизофрении с помощью общей политики в области здравоохранения, способствующей положительным тенденциям во время беременности, родов, детства и подросткового возраста, которые могут принести пользу здоровью и психическому здоровью на протяжении всей жизни. 84– 86 . Тем не менее, на частоту шизофрении может повлиять индустриализация и общее развитие страны от бедности к богатству за счет сложной комбинации эффектов, таких как цефалопазовая диспропорция, вторичная по отношению к изменениям в питании, и увеличение выживаемости младенцев после улучшения акушерской и неонатальной помощи. 87

Кажется разумным, что информация о риске употребления запрещенных наркотиков (особенно каннабиса) должна предоставляться подросткам и (молодым) взрослым, особенно тем, кто находится в семейном риске психоза или проявляет неспецифические продромальные признаки.Одним из конкретных предложений может быть усиление внимания и ухода во время беременности и родов для матерей с психозом, а также для матерей, у которых был психотический близкий родственник, хотя эффективность таких конкретных вмешательств, как это, еще не было проверено. В клинических условиях полезно обозначить возможные ранние факторы риска, по крайней мере, семейный риск психоза, особенно у детей, подростков и молодых взрослых психически больных. Следует также приложить усилия для выявления и попытки найти хорошие модели для лечения пациентов с продромальными симптомами высокого риска в предначальной фазе шизофрении, 88 , даже если такая практика и вторичная профилактика могут сопровождаться риском побочных эффектов шизофрении. введенное лечение, стресс и стигматизация 89 .Кроме того, в будущем у нас могут появиться прогностические модели, объединяющие данные генетических факторов шизофрении, антенатальных факторов риска, детского и подросткового развития и клинической симптоматики, а также структурных и функциональных аномалий мозга.

Благодарности

Работа была поддержана грантами Фонда Сигри и Ане Гилленберг, Фонда Ялмари и Раухи Ахокас, Финской академии, Фонда Сигрид Джуселиус и Медицинского исследовательского института Стэнли.

Список литературы 1

(

2001

)

Brave New Brain. Преодоление психических заболеваний в эпоху генома

. Нью-Йорк: Oxford University Press, 2

, Schultz SK, Andreasen NC (

2003

) Симптомы шизофрении. В: Hirsch SR, Weinberger D (eds)

Schizophrenia.

Оксфорд: Блэквелл,

25

–33.3

, Jones P (

1996

) Шизофрения. J

Neurol Neurosurg Psychiatry

,

60

,

604

–13,4

, О’Донован М.С., Готтесман II (

2004

) Шизофрения. В: McGuffin P, Owen MJ, Gottesman II (eds)

Psychiatric Genetics and Genomics

. Оксфорд: Oxford University Press,

247

–66,5

, an der Heiden W (

2003

) Течение и исход шизофрении.В: Hirsch SR, Weinberger D (eds)

Schizophrenia

. Оксфорд: Блэквелл,

101

–41,6

, Koskinen J, Veijola J et al. (

2005

) Излечение от шизофренических психозов в когорте родившихся в Северной Финляндии в 1966 году.

J Clin Psychiatry

,

66

,

375

–83,7

, Wanderling J (

2000

) Пересмотр различия между развитыми и развивающимися странами в течении и исходе шизофрении: результаты ISoS, совместного последующего проекта ВОЗ.Международное исследование шизофрении.

Schizophr Bull

,

26

,

835

–46,8

, Kahn RS, Selten JP (

2003

) Половые различия в риске шизофрении: данные метаанализа.

Arch Gen Psychiatry

,

60

,

565

–71,9

(

2003

) Продромальный период, начало и раннее течение шизофрении. В: Murray RM, Jones PB, Susser E, van Os J, Cannon M (eds)

Эпидемиология шизофрении

.Кембридж: Издательство Кембриджского университета,

124

–47.10

, Saha S, Welham J, El Saadi O, MacCauley C, Chant D (

2004

) Систематический обзор заболеваемости шизофренией: распределение показателей и влияние пола, городской принадлежности, статуса мигранта и методологии.

BMC Med

,

2

,

13.

Доступно в Интернете по адресу: http://www.biomedcentral.com/1741-7015/2/1311

(

1995

) От невропатологии к нервному развитию.

Ланцет

,

346

,

552

–7,12

, Мюррей Р.М. (

1998

) Неонатальное происхождение шизофрении.

Arch Dis Child

,

78

,

1

–3,13

, Cotter D, Bramon E, Murray RM (

2002

) Является ли шизофрения результатом процессов развития или дегенеративных процессов?

J Neural Transm

,

63

(Suppl),

129

–47.14

(

1991

)

Schizophrenia Genesis. Истоки безумия

. Нью-Йорк: W.H. Freeman.15

, Маршалл Э.Дж., Coid B и др. (

1999

) Оценка наследственности психотических расстройств: серия психозов близнецов Модсли.

Arch Gen Psychiatry

,

56

:

162

–8,16

, Гулд Т.Д. (

2003

) Концепция эндофенотипа в психиатрии: этимология и стратегические намерения.

Am J Psychiatry

,

160

:

636

–45,17

, Левинсон Д.Ф., Wise LH и др. (

2003

) Мета-анализ сканирования генома шизофрении и биполярного расстройства. Часть II: Шизофрения.

Am J Hum Genet

,

73

,

34

–48,18

, Wynne LC, Sorri A et al. (

2004

) Взаимодействие генотипа и окружающей среды при расстройстве шизофренического спектра.Долгосрочное наблюдение за финскими усыновленными.

Br J Психиатрия

,

184

,

216

–22,19

(

1997

) Ранние истоки шизофрении.

Br Мед. Бык

,

53

,

135

–55,20

, Isohanni I, Koponen H et al. (

2004

) Предвестники психоза. Curr

Psychiatry Rep

,

6

,

168

–75.21

, Кендлер К.С. (

2005

) Шизофрения: генетика. В: Sadock BJ, Sadock VA (eds)

Комплексный учебник по психиатрии Каплана и Садока

(8-е изд.), Vol. 1. Филадельфия, Пенсильвания: Lippincott – Williams & Wilkins,

1354

–7022

, Johannessen JO (

1996

) Раннее выявление и лечение шизофрении: обоснование.

Schizophrenia Bull

,

22

,

201

–22.23

, О’Донован М.С., Оуэн М.Дж. (

2005

) Генетика шизофрении и биполярного расстройства: рассекающий психоз.

J Med Genet

,

42

,

193

–204,24

, Shaw SH, Crow TJ et al. (

2002

) Сканирование всего генома на сцепление с хромосомными областями в 382 парах братьев и сестер с шизофренией или шизоаффективным расстройством.

Am J Psychiatry

,

159

,

803

–12,25

, Wynne LC, Läksy K et al. (

2003

) Генетические границы спектра шизофрении: данные исследования шизофрении в финских приемных семьях.

Am J Psychiatry

,

160

,

1587

–94,26

, Gottesman II (

2000

) Двойные исследования шизофрении: от согласований лука и стрел до звездных войн Mx и функциональной геномики.

Am J Med Genet

,

97

,

12

–17.27

(

2000

) Исследования близнецов при шизофрении с особым упором на цифры соответствия.

Am J Med Genet

,

97

,

4

–11.28

, Eaves LJ (

1986

) Модели совместного воздействия генотипа и окружающей среды на предрасположенность к психическим заболеваниям.

Am J Psychiatry

,

143

,

279

–89.29

, Wynne LC, Sorri A et al. (

2002

) Взаимодействие генотипа и окружающей среды в исследовании финской приемной семьи. Взаимодействие между генами и окружающей средой? В: Häfner H (ed)

Риск и защитные факторы при шизофрении

. Дармштадт: Steinkopff Verlag,

29

–38.30

J, Marcekis M (

1998

) Экогенетика шизофрении.

Schizophr Res

,

32

,

127

–35.31

, Wynne LC, Hakko H и др. (

2004

) Взаимодействие генетического риска и коммуникационного отклонения приемных родителей: продольное прогнозирование психических расстройств приемных родителей.

Psychol Med

,

34

,

1531

–42.32

, Kendell R, Susser E, Jones P (

2003

) Пренатальные и перинатальные факторы риска шизофрении.В: Murray RM, Jones PB, Susser E, van Os J, Cannon M (eds)

Эпидемиология шизофрении

. Кембридж: Издательство Кембриджского университета,

74

–99,33

, Миллер Дж., Роулингс Р., Йолкен Р.Х. (

1997

) Сезонность рождений при шизофрении и биполярном расстройстве: обзор литературы.

Schizophr Res

,

28

,

1

–38,34

, Begg MD, Gravenstein S et al. (

2004

) Серологические доказательства пренатального гриппа в этиологии шизофрении.

Arch Gen Psychiatry

,

61

,

774

–80,35

, Machon RA, Huttunen MO, Bonett D (

1988

) Шизофрения взрослых после пренатального контакта с эпидемией гриппа.

Arch Gen Psychiatry

,

45

,

189

–92,36

, Sham P, Takei N, Glover G, Murray RM (

1991

) Шизофрения после внутриутробного воздействия эпидемии гриппа A2 1957 года.

Ланцет

,

337

,

1248

–50,37

, Done DJ (

1992

) Пренатальный контакт с гриппом не вызывает шизофрении.

Br J Психиатрия

,

161

,

390

–3,38

, Коэн П., Гринвальд С., Сассер Э. (

2000

) Неэффективный психоз после пренатального контакта с краснухой.

Am J Psychiatry

,

157

,

438

–43.39

, Neugebauer R, Hoek HW et al. (

1996

) Шизофрения после дородового голода. Дополнительные доказательства.

Arch Gen Psychiatry

,

53

,

25

–31,40

, Verdoux H, Takei N et al. (

1999

) Шизофрения и осложнения беременности и родов: метаанализ индивидуальных данных пациентов.

Schizophr Bull

,

25

,

413

–23.41

, Jones PB, Murray RM (

2002

) Акушерские осложнения и шизофрения: исторический и метааналитический обзор.

Am J Psychiatry

,

159

,

1080

–92,42

, Rantakallio P, Hartikainen A-L, Isohanni M, Sipilä P (

1998

) Шизофрения как отдаленный исход беременности, родов и перинатальных осложнений: 28-летнее наблюдение за общей когортой рождений населения Северной Финляндии 1966 года.

Am J Psychiatry

,

155

,

355

–64,43

, Bamidele R, Raji O (

1994

) Ранняя травма мозга и шизофрения у нигерийских пациентов.

Am J Psychiatry

,

151

,

368

–71,44

, Cardascia L, Zen T et al. (

2000

) Акушерские осложнения у пациентов с депрессией — популяционное исследование случай-контроль. J

Аффектные расстройства

,

61

,

101

–6,45

, Niskanen P (

1978

) Пренатальная потеря отца и психические расстройства.

Arch Gen Psychiatry

,

35

,

429

–31,46

J, Selten JP (

1998

) Пренатальное воздействие материнского стресса и последующей шизофрении. Вторжение в Нидерланды в мае 1940 года.

Br J Психиатрия

,

172

,

324

–6,47

, van der Graaf Y, van Duursen R, Gispen-de Wied CC, Kahn RS (

1999

) Психотическое заболевание после внутриутробного воздействия голландского наводнения 1953 года.

Schizophr Res

,

35

,

243

–5,48

, Рантакаллио П., Исоханни М., Джонс П., Партанен У. (

1996

) Нежелательность беременности и шизофрения у ребенка.

Br J Психиатрия

,

169

,

637

–40,49

(

2003

) Разделение родителей при рождении и депрессивное настроение матери в связи с беременностью, шизофренией и преступностью в потомстве.

Acta Universitatis Ouluensis Medica D

,

740

. Оулу: Издательство Университета Оулу Доступно в Интернете по адресу: http://herkules.oulu.fi/isbn9514270800.50

, Вейола Дж., Рантакаллио П., Йокелайнен Дж., Джонс П. Б., Исоханни М. (

2004

) Шизофрения у потомков матерей с антенатальной депрессией — 31 год наблюдения в когорте рожденных в Северной Финляндии в 1966 году.

Schizophr Res

,

66

,

79

–81,51

, Роджерс Б., Мюррей Р., Мармот М. (

1994

) Факторы риска развития ребенка для взрослой шизофрении в британской когорте 1946 года рождения.

Ланцет

,

344

,

1398

–1402,52

, Jones PB, Moilanen K et al. (

2001

) Ранние этапы развития шизофрении и других психозов у ​​взрослых.31-летнее наблюдение когорты родившихся в Северной Финляндии в 1966 году.

Schizophr Res

,

52

,

1

–19,53

, Caspi A, Moffit TE и др. (

2002

) Доказательства раннего детства, нарушения общего развития, специфичные для шизофрениформного расстройства, получены в когорте продольных рождений.

Arch Gen Psychiatry

,

59

,

449

–56,54

, Lewine RJ (

1990

) Прогнозирование шизофрении у взрослых на основе домашних фильмов пациентов.

Am J Psychiatry

,

147

,

1052

–6,55

, Мюррей Р. (

2003

) Урбанизация, миграция и риск шизофрении. В: Murray RM, Jones PB, Susser E, van Os J, Cannon M (eds)

Эпидемиология шизофрении

. Кембридж: Издательство Кембриджского университета,

49

–67,56

, Дэвид А., Андреассон С., Аллебек П. (

1992

) Шизофрения и городская жизнь.

Ланцет

,

340

,

137

–40,57

, Pedersen CB, Westergaard T et al. (

1999

) Влияние семейного анамнеза, места и времени рождения на риск шизофрении.

N Engl J Med

,

340

,

603

–8,58

, Маккензи К., Маллен Р., Мюррей Р. (

1999

) Ямайский психиатр оценивает диагнозы в лондонской психиатрической больнице.

Br J Психиатрия

,

175

,

283

–5,59

(

1987

) Проект высокого риска Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе.

Schizophr Bull

,

13

,

505

–14,60

, ЛаБри Дж., Картер Дж. и др. (

2002

) Восприятие родительско-детских отношений в семьях с высоким риском и исход шизофрении у взрослых потомков.

J Psychiatr Res

,

36

,

41

–7.61

, Veijola J, Joukamaa M et al. (

2003

) Разлучение с матерью при рождении и шизофрения — долгосрочное наблюдение за детьми из финского дома рождественских тюленей.

Schizophr Res

,

60

,

13

–19,62

, Sauvola A, Moring J et al. (

1998

) Психиатрические расстройства, леченные в стационаре, у взрослых с неполным и неполным семейным прошлым: 28-летнее наблюдение когорты родившихся в Северной Финляндии 1966 года.

Fam Process

,

37

,

335

–44,63

, Isohanni M, Moring J et al. (

1997

) Повышен ли риск ранней шизофрении у детей в высшем социальном классе?

Schizophr Res

,

23

,

245

–52,64

, Mäkikyrö T, Jokelainen J, Nieminen P, Järvelin M-R, Isohanni M (

2000

) Связана ли большая множественность с психическими расстройствами, которые лечат потомков в больницах? 28-летнее наблюдение когорты родившихся в Северной Финляндии 1966 г.

Социальная психиатрия Психиатр Эпидемиол

,

35

,

104

–8,65

, Susser E (

2003

) Изучение социально-экологических влияний при шизофрении: концептуальные и дизайнерские проблемы. В: Murray RM, Jones PB, Susser E, van Os J, Cannon M (eds)

Эпидемиология шизофрении

. Кембридж: Издательство Кембриджского университета,

5

–17,66

, Rantakallio P, Veijola J, Jones P, Jokelainen J, Isohanni M (

2004

) Инфекции центральной нервной системы в детском возрасте и риск шизофрении.

Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci

,

254

,

9

–13,67

, Done DJ, Crow TJ (

2002

) Психозы взрослых, общие детские инфекции и неврологические легкие признаки в национальной когорте новорожденных.

Br J Психиатрия

,

181

,

387

–92,68

, Mautemps N, Haukka J, Hovi T, Lönnqvist J (

2003

) Вирусные инфекции центральной нервной системы у детей и шизофрения у взрослых.

Am J Psychiatry

,

160

,

1183

–5,69

, Tzavara ET, Carruthers R et al. (

2003

) Различные психотомиметики действуют через общий сигнальный путь.

Наука

,

302

,

1412

–15,70

, Аллебек П., Андреассон С., Лундберг И., Льюис Г. (

2002

) Самостоятельно сообщалось об употреблении каннабиса как фактора риска шизофрении у шведских призывников 1969 года: историческое когортное исследование.

BMJ

,

325

,

1199.

71

, Кэннон М., Виттон Дж., Мюррей Р.М. (

2004

) Причинная связь между каннабисом и психозом: изучение доказательств.

Br J Психиатрия

,

184

,

110

–17,72

, Греч А., Филлипс Р и др. (

2003

) Какая связь между злоупотреблением психоактивными веществами и шизофренией? В: Murray RM, Jones PB, Susser E, van Os J, Cannon M (eds)

Эпидемиология шизофрении

.Кембридж: Издательство Кембриджского университета,

317

–42,73

, Krabbendam L, Spauwen J, Kaplan C, Lieb R, Wittchen H-U, van Os J (

2005

) Проспективное когортное исследование употребления каннабиса, предрасположенности к психозу и психотических симптомов у молодых людей.

BMJ

,

330

,

11

–14,74

, Walker E, Battes B (

1984

) Интеллект и шизофрения: метаанализ исследования.

Schizophr Bull

,

10

,

430

–59,75

, Ярвелин М.-Р, Ниеминен Р и др. (

1998

) Успеваемость в школе как предиктор психиатрической госпитализации во взрослой жизни. 28-летнее наблюдение в финской когорте родившихся в 1966 году.

Psychol Med

,

28

,

967

–74,76

, Исоханни И., Исоханни М., Джонс П. (

2003

) Школа и шизофрения — обзор.В: Grispini A (ed)

Профилактические стратегии для шизофренических расстройств

. Рим: Джованни Фиорити,

244

–68,77

, Murray G, Jokelainen J, Croudace T, Jones PB (

2004

) Устойчивость маркеров развития в детстве и подростковом возрасте и риск шизофренических психозов во взрослой жизни. 34-летнее наблюдение когорты родившихся в Северной Финляндии 1966 г.

Schizophr Res

,

71

,

213

–25.78

, Velakoulis D, McGorry PD et al. (

2003

) Нейроанатомические отклонения до и после начала психоза: поперечное и продольное сравнение МРТ.

Ланцет

,

361

,

281

–8,79

(

2001

) Обзор роли мозга в когнитивном развитии человека.

Brain Cogn

,

45

,

44

–51.80

, Cannon TD (

1999

) Процессы нервного развития в онтогенезе и эпигенезе психопатологии.

Dev Psychopathol

,

11

,

375

–93,81

, Lewis SW (

1987

) Является ли шизофрения расстройством психического развития?

BMJ Clin Res Ed

,

295

,

681

–2,82

(

1987

) Влияние нормального развития мозга на патогенез шизофрении. Arch

Gen Psychiatry

,

44

,

660

–9,83

, Isohanni I, Koponen H et al. (

2004

) Предвестники психоза.

Curr Psychiatry Rep

,

6

,

168

–75,84

, Haukka JK, Tanskanen AJ, Lönnqvist JK (

1999

) Снижение заболеваемости шизофренией среди финских когорт, родившихся с 1954 по 1965 год. Arch

Gen Psychiatry

,

56

,

733

–40,85

, Jones P, Mäkikyrö T, Moring J, Rantakallio P, Isohanni M (

2000

) Ранняя ассоциация шизофрении в общей когорте родившихся населения Северной Финляндии 1966 года.

Int J Психическое здоровье

,

29

,

84

–90,86

(

2003

) Профилактика шизофрении — несбыточная мечта.В: Murray RM, Jones PB, Susser E, van Os J, Cannon M (eds)

Эпидемиология шизофрении.

Кембридж: Издательство Кембриджского университета,

427

–39,87

(

1995

) Временные тенденции в шизофрении: изменения акушерских факторов риска с индустриализацией.

Schizophr Bull

,

21

,

483

–500,88

, Миллер Т.Дж., Вудс С.В. (

2001

) Предварительное выявление и исследование вмешательства при шизофренических психозах: текущие оценки пользы и риска.

Schizophr Bull

,

27

:

563

–70,89

, Юнг А., Филлипс Л. (

2001

) Этика и раннее вмешательство при психозах: не отставать от темпа и идти в ногу.

Schizophr Res

,

51

:

17

–29.

Заметки автора

* Кафедра психиатрии, Университет Оулу, Финляндия, † Кафедра психиатрии, Университетская больница Оулу, Финляндия, Психиатрическая больница Муурола, Финляндия, § Кафедра психиатрии, Кембриджский университет, Великобритания, и ¶ Кафедра диагностической радиологии, Университет Оулу Больница

© Автор 2005.Опубликовано Oxford University Press от имени Британского Совета. Все права защищены. Для получения разрешений обращайтесь по электронной почте: [email protected]

предсказателей шизофрении — обзор | Британский медицинский бюллетень

Аннотация

Шизофрения — этиологически гетерогенный синдром, который обычно явно проявляется в подростковом и раннем взрослом возрасте, но во многих случаях незначительные нарушения нейроинтегративной функции присутствуют с рождения; следовательно, это считается расстройством с компонентом развития нервной системы.Самый сильный выявленный фактор риска — это семейный риск с генетической нагрузкой. Другие факторы риска включают осложнения при беременности и родах, инфекции во время беременности, нарушения раннего нейромоторного и когнитивного развития и частое употребление каннабиса в подростковом возрасте. К сожалению, на сегодняшний день невозможно использовать предикторы расстройства, которые были идентифицированы при первичных профилактических вмешательствах в общей популяции. Однако некоторые авторы утверждают, что в будущем можно будет снизить риск развития шизофрении с помощью общей политики в области здравоохранения.В клинических условиях полезно обозначить возможные ранние факторы риска, по крайней мере, семейный риск психоза, особенно у детей, подростков и молодых взрослых психически больных. Кроме того, в будущем у нас могут появиться прогностические модели, объединяющие данные генетических факторов шизофрении, антенатальных факторов риска, детского и подросткового развития и клинической симптоматики, а также структурных и функциональных аномалий мозга.

Введение

Шизофрения может быть самым тяжелым из психических заболеваний. 1 Симптомы шизофрении традиционно подразделяются на положительные симптомы, такие как слуховые галлюцинации и бред, и отрицательные симптомы, такие как социальная изоляция, сглаженный аффект, плохая мотивация и подавленное настроение. 2 Расчетная распространенность в течение жизни составляет около 1%, варьируя от 0,5% до 1,5% в разных частях мира, 3 с исключительно высокими показателями в некоторых популяционных изолятах. 4 Было обнаружено, что менее половины (20–40%) пациентов с диагнозом шизофрения или расстройства шизофренического спектра демонстрируют значительное клиническое улучшение после наблюдения в среднем в течение 5–6 лет. 5, 6 Исход шизофрении в развивающихся странах считается в целом более благоприятным. 7

Было обнаружено, что риск шизофрении несколько выше у мужчин, чем у женщин, при этом коэффициент заболеваемости составляет 1,3–1,4. 8 Шизофрения имеет тенденцию развиваться позже у женщин, но, по-видимому, нет никаких различий между мужчинами и женщинами в самых ранних симптомах и признаках во время продромальной фазы. 9 В развивающихся странах не было обнаружено значительных половых различий в заболеваемости. 10

Шизофрения — это этиологически гетерогенный синдром, который обычно проявляется в подростковом и раннем взрослом возрасте с появлением психотических симптомов. 9 В настоящее время шизофрения считается нарушением психического развития 11 , патогенез которого восходит к гестации и раннему детству; 12 может также присутствовать нейродегенеративный элемент 13 . Существует семейный компонент, который, вероятно, будет в основном генетическим 3, 14, 15 .Недавно были идентифицированы различные гены-кандидаты, которые могут способствовать развитию шизофрении. 16, 17 Однако было обнаружено, что факторы окружающей среды также играют роль в этиологии заболевания. 18 Было высказано предположение, что небольшая часть вариации предрасположенности к шизофрении может быть объяснена уникальными факторами окружающей среды, как биологическими, так и психосоциальными. 15 Причины болезни до сих пор не выяснены.Тем не менее, некоторые факторы риска, в основном биологические компоненты, были идентифицированы.

В этом обзоре мы стремимся описать возможные факторы риска, участвующие в развитии шизофрении. Мы сделали это посредством выборочного обзора литературы, сосредоточив внимание на событиях во время беременности, детства и юности. 19, 20 Преморбидные предикторы делятся на генетические, биологические и психосоциальные факторы риска на разных этапах ранней жизни.

Генетические факторы

Исследования близнецов, усыновлений и семей дают убедительные доказательства того, что генетические факторы играют важную роль в семейной агрегации шизофрении. 21 Шизофрения имеет высокую наследуемость, с 10-кратным увеличением риска для братьев и сестер пробандов. Тем не менее, 85% больных шизофренией не имеют родственников первой степени родства. 22 Недавние данные указывают на роль нескольких генов-кандидатов в этиологии шизофрении; к ним относятся гены белков, таких как Neuregulin 1 (в хромосомном положении 8p), дисбиндин (в 6p), катехол- O -метилтрансфераза (в 22q), рецептор 5-HT2A (в 13q) и белок G72 (d -аминокислотная оксидаза) (при 13q). 16, 23 Эти гены-кандидаты, по-видимому, участвуют в развитии нервной системы, то есть в структуре мозга и в системах нейротрансмиттеров, таких как серотонинергическая, глутаматергическая и дофаминергическая системы. 4, 23 Метаанализ исследований сцепления при сканировании генома выявил области, которые могут повышать восприимчивость к шизофрении в различных популяциях многих хромосом, особенно 2q, но также 5q, 3p, 11q, 6p, 1q, 22q, 8p, 20q, 14p, 16q, 18q, 10p, 15q, 6q и 17q. 17 В настоящее время не существует тестов, которые могут обнаружить гены предрасположенности к шизофрении в клинических условиях. В самом деле, даже ставился под вопрос, можно ли определить генетический вклад с помощью стратегий сцепления, поскольку он может быть эпигенетическим, то есть связанным с экспрессией генов, а не с вариацией последовательности. 24 Семейная предрасположенность к шизофрении связана не только с самим синдромом шизофрении, но также с «шизофреническими» расстройствами личности и, возможно, с некоторыми нешизофреническими неаффективными психозами. 25

Наследование является сложным. Вероятно, что взаимодействуют многие гены и многие факторы окружающей среды. Однако наследственность — это вероятность, а не судьба. 4 Сообщается, что уровень конкордантности между монозиготными близнецами составляет примерно 30–65% по сравнению с 5–15% у дизиготных близнецов. 4, 26, 27 Следовательно, если у одного из близнецов шизофрения, относительный риск для другого близнеца может возрасти до 50 у монозиготных близнецов и до ~ 5–15 у дизиготных близнецов. 4, 26 , 27 Клинические картины, встречающиеся у нешизофренических монозиготных близнецов, варьируются от дублирования шизофренического психоза до шизотипического и параноидного расстройства личности до невротических симптомов и даже клинической нормальности. 27

Взаимодействие генотип-окружающая среда можно определить как генетический контроль чувствительности к факторам окружающей среды или экологический контроль экспрессии генов. 28 Результаты финского исследования усыновления подтверждают роль взаимодействия генотипа и окружающей среды в развитии шизофрении. 18, 29 Таким образом, некоторые генотипы более склонны к развитию болезни в случае воздействия определенных факторов окружающей среды. В случае взаимодействия генотипа и окружающей среды болезни будут иметь тенденцию группироваться в семьях не из-за прямых генетических эффектов, а потому, что родственники более уязвимы для повышающего риск воздействия преобладающих факторов риска окружающей среды. 30 Wahlberg et al. 31 обнаружил, что у приемных родителей с риском шизофрении было больше психических расстройств, чем у приемных родителей без такого риска, если их приемные родители имели повышенные коммуникативные отклонения, т.е.е. неоднозначная и трудная для понимания языковая продукция.

Факторы риска шизофрении во время беременности и родов

Было идентифицировано множество пре- и перинатальных факторов риска шизофрении, хотя они, как правило, имеют умеренный эффект с типичным отношением шансов или относительным риском ~ 2. Эти факторы включают дородовой контакт с гриппом, особенно во втором триместре, и другие респираторные инфекции, краснуху во время беременности, связанные с гипоксией акушерские осложнения, низкий вес при рождении и задержку внутриутробного роста (только у мужчин).Пока что доказательства дородового стресса и недоедания во время беременности менее надежны. 32

Пренатальные инфекции

Различные исследования показали 5-8% зимне-весеннее превышение рождений при шизофрении. Среди других объяснений, инфекции рассматривались как реальная возможность. 33 Например, есть подозрение, что материнский грипп A во время беременности имеет связь с шизофренией у потомства. 32 Доказательства носили в основном экологический характер с неточным измерением воздействия, которое обычно определялось по эпидемиям гриппа среди населения или по воспоминаниям матери о гриппозной инфекции после беременности. 34 Такие данные позволяют предположить, что потомство матерей, которые были во втором триместре беременности при контакте с гриппом А, в два раза чаще болеют шизофренией, чем те, кто вообще не подвергался антенатальному контакту или контактировал раньше или позже во время беременности. 35, 36 Однако не во всех исследованиях с использованием этой методологии были воспроизведены эти результаты. 37 Важно отметить, что в первом исследовании с использованием серологически подтвержденного пренатального контакта с гриппом Brown et al . 34 обнаружили, что воздействие гриппа, особенно в течение первого триместра, может увеличить риск шизофрении (отношение шансов 7,0; 95% доверительный интервал 0,7–75,3). Однако доверительный интервал широк и включает единицу, поэтому результаты могут быть несколько ненадежными. Пренатальный контакт с краснухой также был связан с неаффективным психозом. 38

Голод во время беременности

Дефицит питания во время беременности может играть роль в возникновении некоторых случаев шизофрении. 39 Риск шизофрении увеличился в 2 раза у детей, подвергшихся голоданию на ранних сроках беременности и зачатых в разгар голода во время голландской голодной зимы 1944–1945 годов; 39 причинно-следственная связь все еще остается предметом споров. Врожденные дефекты центральной нервной системы были связаны с дородовым голодом в той же популяции. 32

Акушерские осложнения

Акушерские осложнения были связаны с шизофренией у детей в многочисленных исследованиях. 40, 41 Большинство доказательств получено из исследований случай-контроль, но по крайней мере одно популяционное проспективное когортное исследование показало связь между тяжелыми акушерскими осложнениями (операционно определяемыми как перинатальное повреждение головного мозга) и будущей шизофренией. 42 Geddes et al. 40 пришли к выводу на основании метаанализа, что некоторые аномалии беременности и родов связаны с развитием шизофрении, возможно, через гипоксию.Были выявлены значимые связи между шизофренией и преждевременным разрывом плодных оболочек, сроком беременности <37 недель и использованием реанимации или инкубатора, тогда как связи между шизофренией и массой тела при рождении <2500 г или введением щипцов имели пограничное значение. 40 Обзор Cannon et al. 41 пришли к выводу, что три группы осложнений в значительной степени связаны с шизофренией: осложнения беременности (кровотечение, диабет, несовместимость резус, преэклампсия), аномалии роста и развития плода (низкая масса тела при рождении, врожденные пороки развития, уменьшение окружности головы) и осложнения родов (атония матки, асфиксия, экстренное кесарево сечение).В Нигерии было обнаружено, что количество акушерских осложнений и травм головного мозга у детей увеличивается среди взрослых пациентов с шизофренией по сравнению с пациентами с манией. 43 Эти факторы риска не могут быть специфичными для шизофрении; возможно, что они также предрасполагают к другим психическим расстройствам, таким как аффективные расстройства. 32, 44

Психосоциальные факторы во время беременности и родов

Некоторые исследования предполагают связь между дородовым стрессом и шизофренией.Было обнаружено, что дети матерей, чей муж умер во время беременности, имеют значительно более высокий уровень шизофрении по сравнению с детьми, потерявшими отца в младенчестве на первом году жизни. 45 В Нидерландах было обнаружено, что уровень заболеваемости шизофренией очень немного выше у людей, подвергшихся in utero войне и наводнению, чем у контрольных субъектов. 46, 47

В когорте родившихся в Северной Финляндии 1966 г. риск более поздней шизофрении среди нежеланных детей был повышен 2.В 4 раза по сравнению с разыскиваемыми или несвоевременными детьми, даже после поправки на смешение социально-демографических, беременных и перинатальных переменных. 48 Нежелательность может быть маркером признаков, связанных с риском у матери или ребенка. В той же когорте уровень шизофрении у потомков матерей с антенатальной депрессией был повышен в 1,5 раза, но эта связь не была статистически значимой. 49, 50 Те матери больных шизофренией, у которых есть психотические родственники первой степени родства, страдали депрессивным настроением во время беременности в два раза чаще, чем другие матери.Семейный риск психоза, включая генетический риск психоза, может объяснить повышенную распространенность депрессивного настроения во время беременности среди матерей потомков, у которых развилась шизофрения.

Возможные факторы риска шизофрении в детском и подростковом возрасте

Нарушения раннего развития

Проспективно собранные измерения преморбидной функции неизменно выявляют нейромоторные аномалии и задержки в развитии.В британской когорте родившихся в 1946 году детей с прешизофренией было обнаружено отставание моторного и речевого развития к возрасту 2 лет. 51 В когорте родившихся в Северной Финляндии 1966 года возраст, в котором дети научились стоять, ходить и приучать себя к горшку, был связан с последующим риском шизофрении и других психозов; более ранние вехи снижали риск, тогда как более поздние вехи увеличивали его. 52 Пушка и др. 53 показали, в когорте новорожденных из Новой Зеландии, что дети, у которых развилось шизофреноформное расстройство, постоянно имели плохую двигательную функцию по сравнению с повторными измерениями в детстве.В новаторском исследовании с использованием домашних фильмов, снятых в детстве, люди до шизофрении могли отличаться от своих здоровых братьев и сестер по зрителям, которые были слепы к психиатрическим результатам. 54

Урбанизация

Согласно Бойделлу и Мюррею, 55 , существуют убедительные доказательства, по крайней мере, в западных странах, что рождение в городе и / или проживание в городе в детстве связано с повышенным риском шизофрении.В шведском исследовании заболеваемость шизофренией была выше среди мужчин, выросших в городах, по сравнению с мужчинами, выросшими в сельской местности. 56 Было обнаружено, что в Дании риск шизофрении в столице вдвое выше, чем в сельской местности. 57 Причина этой находки неизвестна. Некоторые гипотетические объяснения, которые могут объяснить различия между городом и деревней, включают дородовые и послеродовые инфекции, избирательную миграцию, генетические факторы и различия в доступности психиатрических услуг 57 .

Миграция

Миграция связана с повышенным риском шизофрении, особенно среди второго поколения, рожденного на новой родине. 55 Было обнаружено, что у людей африканского и карибского происхождения, проживающих в Великобритании, заболеваемость шизофренией увеличивается в 2,4–18 раз. 58 Среди других возможных объяснений были сообщения, связывающие социальную изоляцию с шизофренией. 55 Сообщается, что уровень заболеваемости среди мигрантов значительно выше, чем среди лиц местного происхождения, при этом медиана коэффициента заболеваемости составляет 4.6. 10

Прочие факторы окружающей среды семьи

В британской когорте родившихся за 1946 год шизофрения у потомства была связана с проблемами в общем понимании матерью своих детей и их воспитании (отношение шансов 5,8). 51 Goldstein 59 пришел к выводу, что отклонение от общения в семье увеличивает риск шизофрении. Положительные отношения как с матерью, так и с отцом могут защитить от шизофрении среди детей из группы высокого риска. 60 Эти находки можно объяснить взаимодействием ген-среда.

В финских исследованиях некоторые возможные стрессовые факторы обычно не связывают с шизофренией. Очень раннее временное разлучение с родителями и перевод в соответствующие дома престарелых сразу после рождения из-за туберкулеза в семье не предсказывали шизофрению, 61 , равно как и проживание в неполной семье в детстве, 62 низкий социально-экономический статус , 63 или размер семьи происхождения и множественности. 64 Связь между детским социально-экономическим статусом и шизофренией еще полностью не решена. 65 В некоторых исследованиях было обнаружено, что низкий или высокий социально-экономический статус в семье происхождения является, по крайней мере, умеренным фактором риска шизофрении, в то время как другие исследования не сообщают о повышенном риске. 65

Лишь несколько детских инфекций были связаны с шизофренией, и с разными результатами. В когорте родившихся в Северной Финляндии в 1966 году была обнаружена связь между вирусными инфекциями центральной нервной системы у детей и шизофренией. 66 Инфекции могли нарушить функционирование нервных клеток или иммунный ответ. Однако в британской когорте родившихся в 1958 году шизофрения не была связана с обычным детским заболеванием, а была связана с неврологическими легкими симптомами и ранее перенесенным менингитом и туберкулезом. 67 В другом финском исследовании не было обнаружено, что вирусологически подтвержденные инфекции центральной нервной системы у детей увеличивают риск шизофрении. 68

Преморбидное злоупотребление каннабисом

Шизофрения связана с дисфункцией дофаминергической, серотонинергической и глутаматергической нейротрансмиссии, на которую также может влиять злоупотребление психоактивными веществами. 69 Употребление каннабиса было связано с несколько повышенным риском шизофрении в зависимости от дозы у 50 000 шведских призывников (скорректированное отношение шансов для линейной тенденции составило 1,2). 70 В обзоре Arseneault et al. 71 из пяти проспективных популяционных исследований, употребление каннабиса, по оценкам, дает общее двукратное увеличение относительного риска поздней шизофрении на индивидуальном уровне. В частности, курильщики каннабиса с генетической уязвимостью или некоторыми исходными психиатрическими симптомами имеют повышенный риск шизофрении. 72 На уровне населения прекращение употребления каннабиса может снизить заболеваемость шизофренией примерно на 8%, если существует причинно-следственная связь. 71 При исследовании 2400 молодых немцев было установлено, что употребление каннабиса вызывает умеренное повышение риска психотических симптомов (при последующем наблюдении через 4 года скорректированное отношение шансов составило 1,7), но оказывает гораздо более сильное влияние на лица с признаками предрасположенности к психозу. 73

Преморбидная когнитивная и учебная успеваемость

Больные шизофренией, если рассматривать их как группу, имеют интеллектуальные нарушения, некоторые из которых предшествуют появлению психотических симптомов.Было обнаружено, что люди, у которых позже развивается шизофрения, показывают результаты ниже среднего по стандартным показателям интеллекта в детстве, подростковом и юношеском возрасте и демонстрируют более низкий преморбидный IQ, чем у населения в целом (обзор Aylward et al. 74 ). чем выше IQ, тем выше риск развития шизофрении в дальнейшем. 51, 75, 76

Плохая успеваемость в школе может рассматриваться как преморбидный признак. Повторная оценка, трудности с завершением последнего уровня школьного образования, а также социальные и поведенческие трудности также оказались факторами риска развития шизофрении. 75 В когорте родившихся в Северной Финляндии в 1966 году у 14-летних детей, которые были ниже ожидаемого нормального уровня, вероятность развития шизофрении в три раза выше, чем у учащихся нормального класса, но с низкими школьными оценками (по оценке учителей по оценке успеваемости). ) не предсказал шизофрению. 75 Преемственность развития, на которую указывает раннее отклонение в развитии на первом году жизни, связанное с более низкой успеваемостью в школе в возрасте 16 лет, была обнаружена сильнее у детей, у которых психозы развиваются в более позднем возрасте, чем у детей нормальной контрольной группы и тех, кто был госпитализирован. для непсихотического психического расстройства. 76, 77

Нейроанатомические отклонения

Шизофрения связана с нейроанатомическими аномалиями. До сих пор неясно, предшествуют ли они появлению симптомов или прогрессивно развиваются во время болезни. 78 Было проведено одно исследование, в котором магнитно-резонансные изображения мозга были получены от 75 субъектов, которые находились в группе сверхвысокого риска развития психоза. 78 Было обнаружено, что некоторые аномалии серого вещества, связанные с психозом, предшествуют появлению явных симптомов.Было обнаружено, что у субъектов, у которых развился психоз, было меньше серого вещества в правой медиальной височной, боковой височной и нижней лобной коре и в поясной коре с обеих сторон, чем у лиц, у которых болезнь не развивалась. 78 Нейробиологические процессы ухудшения, вызывающие шизофрению, могут быть активными за 1-2 года до фактического начала болезни и через 2-3 года после ее начала. 22

Модель развития нервной системы

Развитие мозга начинается антенатально и продолжается в детстве и подростковом возрасте, а структуры мозга могут зависеть от сочетания биологических событий и психосоциальных факторов. 79 Ранние аномалии могут оказывать неблагоприятное воздействие на развитие нервной системы и аберрантную нервную систему, что в конечном итоге приводит к психопатологии. 80 Расстройства, характеризующиеся этим процессом, которые обычно проявляются в течение первых нескольких лет жизни, традиционно называются нарушениями развития нервной системы; примеры — аутизм и фенилкетонурия. Когда появились доказательства того, что шизофрения характеризовалась не только психотическими симптомами, которые появились в подростковом и раннем взрослом возрасте, но и во многих случаях имели место отклонения (когнитивные, поведенческие и морфологические), относящиеся к раннему детству и пери- и даже пренатальному периоду , была предложена модель патогенеза нервного развития. 81, 82 Модель развития нервной системы оказалась чрезвычайно влиятельной в исследованиях шизофрении, и многочисленные исследования предоставили доказательства, подтверждающие ее принципы. Однако, несмотря на это, ключевые патофизиологические нарушения при заболевании и их точная связь с предполагаемыми этиологическими факторами до сих пор четко не изучены. На рисунке 1 показана модель развития на протяжении жизни с возможными этиологическими компонентами и компонентами течения болезни. 83 Рисунок 1 был изменен из статьи Исоханни и др. . 83

Рис. 1

Модель развития шизофренических психозов на протяжении всей жизни с возможными этиологическими компонентами и компонентами течения болезни. Изменено из Isohanni M, Isohanni I, Koponen M, et al. , (2004) Текущие отчеты психиатрии 6 , 168–75. Разрешение получено от правообладателя.

Рис. 1

Модель развития шизофренических психозов на протяжении всей жизни с возможными этиологическими компонентами и компонентами течения болезни.Изменено из Isohanni M, Isohanni I, Koponen M, et al. , (2004) Текущие отчеты психиатрии 6 , 168–75. Разрешение получено от правообладателя.

Обсуждение

Шизофрения — этиологически гетерогенный синдром, который обычно явно проявляется в подростковом и раннем взрослом возрасте, но во многих случаях незначительные нарушения нейроинтегративной функции присутствуют с рождения.

Можно провести различие, по крайней мере теоретически, между индикаторами риска, которые являются проявлениями риска, но не сами по себе причинными факторами, и модификаторами риска, которые находятся на прямом причинном пути.На практике бывает очень сложно различить эти два понятия. Несмотря на то, что в исследованиях ранних факторов риска шизофрении, как правило, вносились поправки на смешанные факторы, все еще может быть много модификаторов риска, которые еще не были изучены. Прогнозирование в смысле поиска ранних причин или фрагментов причин полностью отличается от попыток предсказать, кто заболеет шизофренией, и последнее искусство в решающей степени зависит от того, на какую группу населения изучается. Риск шизофрении, по-видимому, значительно выше в случае близкого родства с больным человеком, чем у тех, кто подвергается воздействию предполагаемых факторов окружающей среды, описанных выше. 4 Тем не менее, даже семейный риск с историей близкого психотического родственника может быть бесполезен для практических целей прогнозирования и первичной профилактики среди населения в целом.

Можно подумать, что сложность прогнозирования того, у кого может развиться шизофрения, помешает проведению первичных профилактических вмешательств. Даже в этом случае утверждалось, что, по крайней мере, теоретически возможно снизить риск развития шизофрении с помощью общей политики в области здравоохранения, способствующей положительным тенденциям во время беременности, родов, детства и подросткового возраста, которые могут принести пользу здоровью и психическому здоровью на протяжении всей жизни. 84– 86 . Тем не менее, на частоту шизофрении может повлиять индустриализация и общее развитие страны от бедности к богатству за счет сложной комбинации эффектов, таких как цефалопазовая диспропорция, вторичная по отношению к изменениям в питании, и увеличение выживаемости младенцев после улучшения акушерской и неонатальной помощи. 87

Кажется разумным, что информация о риске употребления запрещенных наркотиков (особенно каннабиса) должна предоставляться подросткам и (молодым) взрослым, особенно тем, кто находится в семейном риске психоза или проявляет неспецифические продромальные признаки.Одним из конкретных предложений может быть усиление внимания и ухода во время беременности и родов для матерей с психозом, а также для матерей, у которых был психотический близкий родственник, хотя эффективность таких конкретных вмешательств, как это, еще не было проверено. В клинических условиях полезно обозначить возможные ранние факторы риска, по крайней мере, семейный риск психоза, особенно у детей, подростков и молодых взрослых психически больных. Следует также приложить усилия для выявления и попытки найти хорошие модели для лечения пациентов с продромальными симптомами высокого риска в предначальной фазе шизофрении, 88 , даже если такая практика и вторичная профилактика могут сопровождаться риском побочных эффектов шизофрении. введенное лечение, стресс и стигматизация 89 .Кроме того, в будущем у нас могут появиться прогностические модели, объединяющие данные генетических факторов шизофрении, антенатальных факторов риска, детского и подросткового развития и клинической симптоматики, а также структурных и функциональных аномалий мозга.

Благодарности

Работа была поддержана грантами Фонда Сигри и Ане Гилленберг, Фонда Ялмари и Раухи Ахокас, Финской академии, Фонда Сигрид Джуселиус и Медицинского исследовательского института Стэнли.

Список литературы 1

(

2001

)

Brave New Brain. Преодоление психических заболеваний в эпоху генома

. Нью-Йорк: Oxford University Press, 2

, Schultz SK, Andreasen NC (

2003

) Симптомы шизофрении. В: Hirsch SR, Weinberger D (eds)

Schizophrenia.

Оксфорд: Блэквелл,

25

–33.3

, Jones P (

1996

) Шизофрения. J

Neurol Neurosurg Psychiatry

,

60

,

604

–13,4

, О’Донован М.С., Готтесман II (

2004

) Шизофрения. В: McGuffin P, Owen MJ, Gottesman II (eds)

Psychiatric Genetics and Genomics

. Оксфорд: Oxford University Press,

247

–66,5

, an der Heiden W (

2003

) Течение и исход шизофрении.В: Hirsch SR, Weinberger D (eds)

Schizophrenia

. Оксфорд: Блэквелл,

101

–41,6

, Koskinen J, Veijola J et al. (

2005

) Излечение от шизофренических психозов в когорте родившихся в Северной Финляндии в 1966 году.

J Clin Psychiatry

,

66

,

375

–83,7

, Wanderling J (

2000

) Пересмотр различия между развитыми и развивающимися странами в течении и исходе шизофрении: результаты ISoS, совместного последующего проекта ВОЗ.Международное исследование шизофрении.

Schizophr Bull

,

26

,

835

–46,8

, Kahn RS, Selten JP (

2003

) Половые различия в риске шизофрении: данные метаанализа.

Arch Gen Psychiatry

,

60

,

565

–71,9

(

2003

) Продромальный период, начало и раннее течение шизофрении. В: Murray RM, Jones PB, Susser E, van Os J, Cannon M (eds)

Эпидемиология шизофрении

.Кембридж: Издательство Кембриджского университета,

124

–47.10

, Saha S, Welham J, El Saadi O, MacCauley C, Chant D (

2004

) Систематический обзор заболеваемости шизофренией: распределение показателей и влияние пола, городской принадлежности, статуса мигранта и методологии.

BMC Med

,

2

,

13.

Доступно в Интернете по адресу: http://www.biomedcentral.com/1741-7015/2/1311

(

1995

) От невропатологии к нервному развитию.

Ланцет

,

346

,

552

–7,12

, Мюррей Р.М. (

1998

) Неонатальное происхождение шизофрении.

Arch Dis Child

,

78

,

1

–3,13

, Cotter D, Bramon E, Murray RM (

2002

) Является ли шизофрения результатом процессов развития или дегенеративных процессов?

J Neural Transm

,

63

(Suppl),

129

–47.14

(

1991

)

Schizophrenia Genesis. Истоки безумия

. Нью-Йорк: W.H. Freeman.15

, Маршалл Э.Дж., Coid B и др. (

1999

) Оценка наследственности психотических расстройств: серия психозов близнецов Модсли.

Arch Gen Psychiatry

,

56

:

162

–8,16

, Гулд Т.Д. (

2003

) Концепция эндофенотипа в психиатрии: этимология и стратегические намерения.

Am J Psychiatry

,

160

:

636

–45,17

, Левинсон Д.Ф., Wise LH и др. (

2003

) Мета-анализ сканирования генома шизофрении и биполярного расстройства. Часть II: Шизофрения.

Am J Hum Genet

,

73

,

34

–48,18

, Wynne LC, Sorri A et al. (

2004

) Взаимодействие генотипа и окружающей среды при расстройстве шизофренического спектра.Долгосрочное наблюдение за финскими усыновленными.

Br J Психиатрия

,

184

,

216

–22,19

(

1997

) Ранние истоки шизофрении.

Br Мед. Бык

,

53

,

135

–55,20

, Isohanni I, Koponen H et al. (

2004

) Предвестники психоза. Curr

Psychiatry Rep

,

6

,

168

–75.21

, Кендлер К.С. (

2005

) Шизофрения: генетика. В: Sadock BJ, Sadock VA (eds)

Комплексный учебник по психиатрии Каплана и Садока

(8-е изд.), Vol. 1. Филадельфия, Пенсильвания: Lippincott – Williams & Wilkins,

1354

–7022

, Johannessen JO (

1996

) Раннее выявление и лечение шизофрении: обоснование.

Schizophrenia Bull

,

22

,

201

–22.23

, О’Донован М.С., Оуэн М.Дж. (

2005

) Генетика шизофрении и биполярного расстройства: рассекающий психоз.

J Med Genet

,

42

,

193

–204,24

, Shaw SH, Crow TJ et al. (

2002

) Сканирование всего генома на сцепление с хромосомными областями в 382 парах братьев и сестер с шизофренией или шизоаффективным расстройством.

Am J Psychiatry

,

159

,

803

–12,25

, Wynne LC, Läksy K et al. (

2003

) Генетические границы спектра шизофрении: данные исследования шизофрении в финских приемных семьях.

Am J Psychiatry

,

160

,

1587

–94,26

, Gottesman II (

2000

) Двойные исследования шизофрении: от согласований лука и стрел до звездных войн Mx и функциональной геномики.

Am J Med Genet

,

97

,

12

–17.27

(

2000

) Исследования близнецов при шизофрении с особым упором на цифры соответствия.

Am J Med Genet

,

97

,

4

–11.28

, Eaves LJ (

1986

) Модели совместного воздействия генотипа и окружающей среды на предрасположенность к психическим заболеваниям.

Am J Psychiatry

,

143

,

279

–89.29

, Wynne LC, Sorri A et al. (

2002

) Взаимодействие генотипа и окружающей среды в исследовании финской приемной семьи. Взаимодействие между генами и окружающей средой? В: Häfner H (ed)

Риск и защитные факторы при шизофрении

. Дармштадт: Steinkopff Verlag,

29

–38.30

J, Marcekis M (

1998

) Экогенетика шизофрении.

Schizophr Res

,

32

,

127

–35.31

, Wynne LC, Hakko H и др. (

2004

) Взаимодействие генетического риска и коммуникационного отклонения приемных родителей: продольное прогнозирование психических расстройств приемных родителей.

Psychol Med

,

34

,

1531

–42.32

, Kendell R, Susser E, Jones P (

2003

) Пренатальные и перинатальные факторы риска шизофрении.В: Murray RM, Jones PB, Susser E, van Os J, Cannon M (eds)

Эпидемиология шизофрении

. Кембридж: Издательство Кембриджского университета,

74

–99,33

, Миллер Дж., Роулингс Р., Йолкен Р.Х. (

1997

) Сезонность рождений при шизофрении и биполярном расстройстве: обзор литературы.

Schizophr Res

,

28

,

1

–38,34

, Begg MD, Gravenstein S et al. (

2004

) Серологические доказательства пренатального гриппа в этиологии шизофрении.

Arch Gen Psychiatry

,

61

,

774

–80,35

, Machon RA, Huttunen MO, Bonett D (

1988

) Шизофрения взрослых после пренатального контакта с эпидемией гриппа.

Arch Gen Psychiatry

,

45

,

189

–92,36

, Sham P, Takei N, Glover G, Murray RM (

1991

) Шизофрения после внутриутробного воздействия эпидемии гриппа A2 1957 года.

Ланцет

,

337

,

1248

–50,37

, Done DJ (

1992

) Пренатальный контакт с гриппом не вызывает шизофрении.

Br J Психиатрия

,

161

,

390

–3,38

, Коэн П., Гринвальд С., Сассер Э. (

2000

) Неэффективный психоз после пренатального контакта с краснухой.

Am J Psychiatry

,

157

,

438

–43.39

, Neugebauer R, Hoek HW et al. (

1996

) Шизофрения после дородового голода. Дополнительные доказательства.

Arch Gen Psychiatry

,

53

,

25

–31,40

, Verdoux H, Takei N et al. (

1999

) Шизофрения и осложнения беременности и родов: метаанализ индивидуальных данных пациентов.

Schizophr Bull

,

25

,

413

–23.41

, Jones PB, Murray RM (

2002

) Акушерские осложнения и шизофрения: исторический и метааналитический обзор.

Am J Psychiatry

,

159

,

1080

–92,42

, Rantakallio P, Hartikainen A-L, Isohanni M, Sipilä P (

1998

) Шизофрения как отдаленный исход беременности, родов и перинатальных осложнений: 28-летнее наблюдение за общей когортой рождений населения Северной Финляндии 1966 года.

Am J Psychiatry

,

155

,

355

–64,43

, Bamidele R, Raji O (

1994

) Ранняя травма мозга и шизофрения у нигерийских пациентов.

Am J Psychiatry

,

151

,

368

–71,44

, Cardascia L, Zen T et al. (

2000

) Акушерские осложнения у пациентов с депрессией — популяционное исследование случай-контроль. J

Аффектные расстройства

,

61

,

101

–6,45

, Niskanen P (

1978

) Пренатальная потеря отца и психические расстройства.

Arch Gen Psychiatry

,

35

,

429

–31,46

J, Selten JP (

1998

) Пренатальное воздействие материнского стресса и последующей шизофрении. Вторжение в Нидерланды в мае 1940 года.

Br J Психиатрия

,

172

,

324

–6,47

, van der Graaf Y, van Duursen R, Gispen-de Wied CC, Kahn RS (

1999

) Психотическое заболевание после внутриутробного воздействия голландского наводнения 1953 года.

Schizophr Res

,

35

,

243

–5,48

, Рантакаллио П., Исоханни М., Джонс П., Партанен У. (

1996

) Нежелательность беременности и шизофрения у ребенка.

Br J Психиатрия

,

169

,

637

–40,49

(

2003

) Разделение родителей при рождении и депрессивное настроение матери в связи с беременностью, шизофренией и преступностью в потомстве.

Acta Universitatis Ouluensis Medica D

,

740

. Оулу: Издательство Университета Оулу Доступно в Интернете по адресу: http://herkules.oulu.fi/isbn9514270800.50

, Вейола Дж., Рантакаллио П., Йокелайнен Дж., Джонс П. Б., Исоханни М. (

2004

) Шизофрения у потомков матерей с антенатальной депрессией — 31 год наблюдения в когорте рожденных в Северной Финляндии в 1966 году.

Schizophr Res

,

66

,

79

–81,51

, Роджерс Б., Мюррей Р., Мармот М. (

1994

) Факторы риска развития ребенка для взрослой шизофрении в британской когорте 1946 года рождения.

Ланцет

,

344

,

1398

–1402,52

, Jones PB, Moilanen K et al. (

2001

) Ранние этапы развития шизофрении и других психозов у ​​взрослых.31-летнее наблюдение когорты родившихся в Северной Финляндии в 1966 году.

Schizophr Res

,

52

,

1

–19,53

, Caspi A, Moffit TE и др. (

2002

) Доказательства раннего детства, нарушения общего развития, специфичные для шизофрениформного расстройства, получены в когорте продольных рождений.

Arch Gen Psychiatry

,

59

,

449

–56,54

, Lewine RJ (

1990

) Прогнозирование шизофрении у взрослых на основе домашних фильмов пациентов.

Am J Psychiatry

,

147

,

1052

–6,55

, Мюррей Р. (

2003

) Урбанизация, миграция и риск шизофрении. В: Murray RM, Jones PB, Susser E, van Os J, Cannon M (eds)

Эпидемиология шизофрении

. Кембридж: Издательство Кембриджского университета,

49

–67,56

, Дэвид А., Андреассон С., Аллебек П. (

1992

) Шизофрения и городская жизнь.

Ланцет

,

340

,

137

–40,57

, Pedersen CB, Westergaard T et al. (

1999

) Влияние семейного анамнеза, места и времени рождения на риск шизофрении.

N Engl J Med

,

340

,

603

–8,58

, Маккензи К., Маллен Р., Мюррей Р. (

1999

) Ямайский психиатр оценивает диагнозы в лондонской психиатрической больнице.

Br J Психиатрия

,

175

,

283

–5,59

(

1987

) Проект высокого риска Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе.

Schizophr Bull

,

13

,

505

–14,60

, ЛаБри Дж., Картер Дж. и др. (

2002

) Восприятие родительско-детских отношений в семьях с высоким риском и исход шизофрении у взрослых потомков.

J Psychiatr Res

,

36

,

41

–7.61

, Veijola J, Joukamaa M et al. (

2003

) Разлучение с матерью при рождении и шизофрения — долгосрочное наблюдение за детьми из финского дома рождественских тюленей.

Schizophr Res

,

60

,

13

–19,62

, Sauvola A, Moring J et al. (

1998

) Психиатрические расстройства, леченные в стационаре, у взрослых с неполным и неполным семейным прошлым: 28-летнее наблюдение когорты родившихся в Северной Финляндии 1966 года.

Fam Process

,

37

,

335

–44,63

, Isohanni M, Moring J et al. (

1997

) Повышен ли риск ранней шизофрении у детей в высшем социальном классе?

Schizophr Res

,

23

,

245

–52,64

, Mäkikyrö T, Jokelainen J, Nieminen P, Järvelin M-R, Isohanni M (

2000

) Связана ли большая множественность с психическими расстройствами, которые лечат потомков в больницах? 28-летнее наблюдение когорты родившихся в Северной Финляндии 1966 г.

Социальная психиатрия Психиатр Эпидемиол

,

35

,

104

–8,65

, Susser E (

2003

) Изучение социально-экологических влияний при шизофрении: концептуальные и дизайнерские проблемы. В: Murray RM, Jones PB, Susser E, van Os J, Cannon M (eds)

Эпидемиология шизофрении

. Кембридж: Издательство Кембриджского университета,

5

–17,66

, Rantakallio P, Veijola J, Jones P, Jokelainen J, Isohanni M (

2004

) Инфекции центральной нервной системы в детском возрасте и риск шизофрении.

Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci

,

254

,

9

–13,67

, Done DJ, Crow TJ (

2002

) Психозы взрослых, общие детские инфекции и неврологические легкие признаки в национальной когорте новорожденных.

Br J Психиатрия

,

181

,

387

–92,68

, Mautemps N, Haukka J, Hovi T, Lönnqvist J (

2003

) Вирусные инфекции центральной нервной системы у детей и шизофрения у взрослых.

Am J Psychiatry

,

160

,

1183

–5,69

, Tzavara ET, Carruthers R et al. (

2003

) Различные психотомиметики действуют через общий сигнальный путь.

Наука

,

302

,

1412

–15,70

, Аллебек П., Андреассон С., Лундберг И., Льюис Г. (

2002

) Самостоятельно сообщалось об употреблении каннабиса как фактора риска шизофрении у шведских призывников 1969 года: историческое когортное исследование.

BMJ

,

325

,

1199.

71

, Кэннон М., Виттон Дж., Мюррей Р.М. (

2004

) Причинная связь между каннабисом и психозом: изучение доказательств.

Br J Психиатрия

,

184

,

110

–17,72

, Греч А., Филлипс Р и др. (

2003

) Какая связь между злоупотреблением психоактивными веществами и шизофренией? В: Murray RM, Jones PB, Susser E, van Os J, Cannon M (eds)

Эпидемиология шизофрении

.Кембридж: Издательство Кембриджского университета,

317

–42,73

, Krabbendam L, Spauwen J, Kaplan C, Lieb R, Wittchen H-U, van Os J (

2005

) Проспективное когортное исследование употребления каннабиса, предрасположенности к психозу и психотических симптомов у молодых людей.

BMJ

,

330

,

11

–14,74

, Walker E, Battes B (

1984

) Интеллект и шизофрения: метаанализ исследования.

Schizophr Bull

,

10

,

430

–59,75

, Ярвелин М.-Р, Ниеминен Р и др. (

1998

) Успеваемость в школе как предиктор психиатрической госпитализации во взрослой жизни. 28-летнее наблюдение в финской когорте родившихся в 1966 году.

Psychol Med

,

28

,

967

–74,76

, Исоханни И., Исоханни М., Джонс П. (

2003

) Школа и шизофрения — обзор.В: Grispini A (ed)

Профилактические стратегии для шизофренических расстройств

. Рим: Джованни Фиорити,

244

–68,77

, Murray G, Jokelainen J, Croudace T, Jones PB (

2004

) Устойчивость маркеров развития в детстве и подростковом возрасте и риск шизофренических психозов во взрослой жизни. 34-летнее наблюдение когорты родившихся в Северной Финляндии 1966 г.

Schizophr Res

,

71

,

213

–25.78

, Velakoulis D, McGorry PD et al. (

2003

) Нейроанатомические отклонения до и после начала психоза: поперечное и продольное сравнение МРТ.

Ланцет

,

361

,

281

–8,79

(

2001

) Обзор роли мозга в когнитивном развитии человека.

Brain Cogn

,

45

,

44

–51.80

, Cannon TD (

1999

) Процессы нервного развития в онтогенезе и эпигенезе психопатологии.

Dev Psychopathol

,

11

,

375

–93,81

, Lewis SW (

1987

) Является ли шизофрения расстройством психического развития?

BMJ Clin Res Ed

,

295

,

681

–2,82

(

1987

) Влияние нормального развития мозга на патогенез шизофрении. Arch

Gen Psychiatry

,

44

,

660

–9,83

, Isohanni I, Koponen H et al. (

2004

) Предвестники психоза.

Curr Psychiatry Rep

,

6

,

168

–75,84

, Haukka JK, Tanskanen AJ, Lönnqvist JK (

1999

) Снижение заболеваемости шизофренией среди финских когорт, родившихся с 1954 по 1965 год. Arch

Gen Psychiatry

,

56

,

733

–40,85

, Jones P, Mäkikyrö T, Moring J, Rantakallio P, Isohanni M (

2000

) Ранняя ассоциация шизофрении в общей когорте родившихся населения Северной Финляндии 1966 года.

Int J Психическое здоровье

,

29

,

84

–90,86

(

2003

) Профилактика шизофрении — несбыточная мечта.В: Murray RM, Jones PB, Susser E, van Os J, Cannon M (eds)

Эпидемиология шизофрении.

Кембридж: Издательство Кембриджского университета,

427

–39,87

(

1995

) Временные тенденции в шизофрении: изменения акушерских факторов риска с индустриализацией.

Schizophr Bull

,

21

,

483

–500,88

, Миллер Т.Дж., Вудс С.В. (

2001

) Предварительное выявление и исследование вмешательства при шизофренических психозах: текущие оценки пользы и риска.

Schizophr Bull

,

27

:

563

–70,89

, Юнг А., Филлипс Л. (

2001

) Этика и раннее вмешательство при психозах: не отставать от темпа и идти в ногу.

Schizophr Res

,

51

:

17

–29.

Заметки автора

* Кафедра психиатрии, Университет Оулу, Финляндия, † Кафедра психиатрии, Университетская больница Оулу, Финляндия, Психиатрическая больница Муурола, Финляндия, § Кафедра психиатрии, Кембриджский университет, Великобритания, и ¶ Кафедра диагностической радиологии, Университет Оулу Больница

© Автор 2005.Опубликовано Oxford University Press от имени Британского Совета. Все права защищены. Для получения разрешений обращайтесь по электронной почте: [email protected]

предсказателей шизофрении — обзор | Британский медицинский бюллетень

Аннотация

Шизофрения — этиологически гетерогенный синдром, который обычно явно проявляется в подростковом и раннем взрослом возрасте, но во многих случаях незначительные нарушения нейроинтегративной функции присутствуют с рождения; следовательно, это считается расстройством с компонентом развития нервной системы.Самый сильный выявленный фактор риска — это семейный риск с генетической нагрузкой. Другие факторы риска включают осложнения при беременности и родах, инфекции во время беременности, нарушения раннего нейромоторного и когнитивного развития и частое употребление каннабиса в подростковом возрасте. К сожалению, на сегодняшний день невозможно использовать предикторы расстройства, которые были идентифицированы при первичных профилактических вмешательствах в общей популяции. Однако некоторые авторы утверждают, что в будущем можно будет снизить риск развития шизофрении с помощью общей политики в области здравоохранения.В клинических условиях полезно обозначить возможные ранние факторы риска, по крайней мере, семейный риск психоза, особенно у детей, подростков и молодых взрослых психически больных. Кроме того, в будущем у нас могут появиться прогностические модели, объединяющие данные генетических факторов шизофрении, антенатальных факторов риска, детского и подросткового развития и клинической симптоматики, а также структурных и функциональных аномалий мозга.

Введение

Шизофрения может быть самым тяжелым из психических заболеваний. 1 Симптомы шизофрении традиционно подразделяются на положительные симптомы, такие как слуховые галлюцинации и бред, и отрицательные симптомы, такие как социальная изоляция, сглаженный аффект, плохая мотивация и подавленное настроение. 2 Расчетная распространенность в течение жизни составляет около 1%, варьируя от 0,5% до 1,5% в разных частях мира, 3 с исключительно высокими показателями в некоторых популяционных изолятах. 4 Было обнаружено, что менее половины (20–40%) пациентов с диагнозом шизофрения или расстройства шизофренического спектра демонстрируют значительное клиническое улучшение после наблюдения в среднем в течение 5–6 лет. 5, 6 Исход шизофрении в развивающихся странах считается в целом более благоприятным. 7

Было обнаружено, что риск шизофрении несколько выше у мужчин, чем у женщин, при этом коэффициент заболеваемости составляет 1,3–1,4. 8 Шизофрения имеет тенденцию развиваться позже у женщин, но, по-видимому, нет никаких различий между мужчинами и женщинами в самых ранних симптомах и признаках во время продромальной фазы. 9 В развивающихся странах не было обнаружено значительных половых различий в заболеваемости. 10

Шизофрения — это этиологически гетерогенный синдром, который обычно проявляется в подростковом и раннем взрослом возрасте с появлением психотических симптомов. 9 В настоящее время шизофрения считается нарушением психического развития 11 , патогенез которого восходит к гестации и раннему детству; 12 может также присутствовать нейродегенеративный элемент 13 . Существует семейный компонент, который, вероятно, будет в основном генетическим 3, 14, 15 .Недавно были идентифицированы различные гены-кандидаты, которые могут способствовать развитию шизофрении. 16, 17 Однако было обнаружено, что факторы окружающей среды также играют роль в этиологии заболевания. 18 Было высказано предположение, что небольшая часть вариации предрасположенности к шизофрении может быть объяснена уникальными факторами окружающей среды, как биологическими, так и психосоциальными. 15 Причины болезни до сих пор не выяснены.Тем не менее, некоторые факторы риска, в основном биологические компоненты, были идентифицированы.

В этом обзоре мы стремимся описать возможные факторы риска, участвующие в развитии шизофрении. Мы сделали это посредством выборочного обзора литературы, сосредоточив внимание на событиях во время беременности, детства и юности. 19, 20 Преморбидные предикторы делятся на генетические, биологические и психосоциальные факторы риска на разных этапах ранней жизни.

Генетические факторы

Исследования близнецов, усыновлений и семей дают убедительные доказательства того, что генетические факторы играют важную роль в семейной агрегации шизофрении. 21 Шизофрения имеет высокую наследуемость, с 10-кратным увеличением риска для братьев и сестер пробандов. Тем не менее, 85% больных шизофренией не имеют родственников первой степени родства. 22 Недавние данные указывают на роль нескольких генов-кандидатов в этиологии шизофрении; к ним относятся гены белков, таких как Neuregulin 1 (в хромосомном положении 8p), дисбиндин (в 6p), катехол- O -метилтрансфераза (в 22q), рецептор 5-HT2A (в 13q) и белок G72 (d -аминокислотная оксидаза) (при 13q). 16, 23 Эти гены-кандидаты, по-видимому, участвуют в развитии нервной системы, то есть в структуре мозга и в системах нейротрансмиттеров, таких как серотонинергическая, глутаматергическая и дофаминергическая системы. 4, 23 Метаанализ исследований сцепления при сканировании генома выявил области, которые могут повышать восприимчивость к шизофрении в различных популяциях многих хромосом, особенно 2q, но также 5q, 3p, 11q, 6p, 1q, 22q, 8p, 20q, 14p, 16q, 18q, 10p, 15q, 6q и 17q. 17 В настоящее время не существует тестов, которые могут обнаружить гены предрасположенности к шизофрении в клинических условиях. В самом деле, даже ставился под вопрос, можно ли определить генетический вклад с помощью стратегий сцепления, поскольку он может быть эпигенетическим, то есть связанным с экспрессией генов, а не с вариацией последовательности. 24 Семейная предрасположенность к шизофрении связана не только с самим синдромом шизофрении, но также с «шизофреническими» расстройствами личности и, возможно, с некоторыми нешизофреническими неаффективными психозами. 25

Наследование является сложным. Вероятно, что взаимодействуют многие гены и многие факторы окружающей среды. Однако наследственность — это вероятность, а не судьба. 4 Сообщается, что уровень конкордантности между монозиготными близнецами составляет примерно 30–65% по сравнению с 5–15% у дизиготных близнецов. 4, 26, 27 Следовательно, если у одного из близнецов шизофрения, относительный риск для другого близнеца может возрасти до 50 у монозиготных близнецов и до ~ 5–15 у дизиготных близнецов. 4, 26 , 27 Клинические картины, встречающиеся у нешизофренических монозиготных близнецов, варьируются от дублирования шизофренического психоза до шизотипического и параноидного расстройства личности до невротических симптомов и даже клинической нормальности. 27

Взаимодействие генотип-окружающая среда можно определить как генетический контроль чувствительности к факторам окружающей среды или экологический контроль экспрессии генов. 28 Результаты финского исследования усыновления подтверждают роль взаимодействия генотипа и окружающей среды в развитии шизофрении. 18, 29 Таким образом, некоторые генотипы более склонны к развитию болезни в случае воздействия определенных факторов окружающей среды. В случае взаимодействия генотипа и окружающей среды болезни будут иметь тенденцию группироваться в семьях не из-за прямых генетических эффектов, а потому, что родственники более уязвимы для повышающего риск воздействия преобладающих факторов риска окружающей среды. 30 Wahlberg et al. 31 обнаружил, что у приемных родителей с риском шизофрении было больше психических расстройств, чем у приемных родителей без такого риска, если их приемные родители имели повышенные коммуникативные отклонения, т.е.е. неоднозначная и трудная для понимания языковая продукция.

Факторы риска шизофрении во время беременности и родов

Было идентифицировано множество пре- и перинатальных факторов риска шизофрении, хотя они, как правило, имеют умеренный эффект с типичным отношением шансов или относительным риском ~ 2. Эти факторы включают дородовой контакт с гриппом, особенно во втором триместре, и другие респираторные инфекции, краснуху во время беременности, связанные с гипоксией акушерские осложнения, низкий вес при рождении и задержку внутриутробного роста (только у мужчин).Пока что доказательства дородового стресса и недоедания во время беременности менее надежны. 32

Пренатальные инфекции

Различные исследования показали 5-8% зимне-весеннее превышение рождений при шизофрении. Среди других объяснений, инфекции рассматривались как реальная возможность. 33 Например, есть подозрение, что материнский грипп A во время беременности имеет связь с шизофренией у потомства. 32 Доказательства носили в основном экологический характер с неточным измерением воздействия, которое обычно определялось по эпидемиям гриппа среди населения или по воспоминаниям матери о гриппозной инфекции после беременности. 34 Такие данные позволяют предположить, что потомство матерей, которые были во втором триместре беременности при контакте с гриппом А, в два раза чаще болеют шизофренией, чем те, кто вообще не подвергался антенатальному контакту или контактировал раньше или позже во время беременности. 35, 36 Однако не во всех исследованиях с использованием этой методологии были воспроизведены эти результаты. 37 Важно отметить, что в первом исследовании с использованием серологически подтвержденного пренатального контакта с гриппом Brown et al . 34 обнаружили, что воздействие гриппа, особенно в течение первого триместра, может увеличить риск шизофрении (отношение шансов 7,0; 95% доверительный интервал 0,7–75,3). Однако доверительный интервал широк и включает единицу, поэтому результаты могут быть несколько ненадежными. Пренатальный контакт с краснухой также был связан с неаффективным психозом. 38

Голод во время беременности

Дефицит питания во время беременности может играть роль в возникновении некоторых случаев шизофрении. 39 Риск шизофрении увеличился в 2 раза у детей, подвергшихся голоданию на ранних сроках беременности и зачатых в разгар голода во время голландской голодной зимы 1944–1945 годов; 39 причинно-следственная связь все еще остается предметом споров. Врожденные дефекты центральной нервной системы были связаны с дородовым голодом в той же популяции. 32

Акушерские осложнения

Акушерские осложнения были связаны с шизофренией у детей в многочисленных исследованиях. 40, 41 Большинство доказательств получено из исследований случай-контроль, но по крайней мере одно популяционное проспективное когортное исследование показало связь между тяжелыми акушерскими осложнениями (операционно определяемыми как перинатальное повреждение головного мозга) и будущей шизофренией. 42 Geddes et al. 40 пришли к выводу на основании метаанализа, что некоторые аномалии беременности и родов связаны с развитием шизофрении, возможно, через гипоксию.Были выявлены значимые связи между шизофренией и преждевременным разрывом плодных оболочек, сроком беременности <37 недель и использованием реанимации или инкубатора, тогда как связи между шизофренией и массой тела при рождении <2500 г или введением щипцов имели пограничное значение. 40 Обзор Cannon et al. 41 пришли к выводу, что три группы осложнений в значительной степени связаны с шизофренией: осложнения беременности (кровотечение, диабет, несовместимость резус, преэклампсия), аномалии роста и развития плода (низкая масса тела при рождении, врожденные пороки развития, уменьшение окружности головы) и осложнения родов (атония матки, асфиксия, экстренное кесарево сечение).В Нигерии было обнаружено, что количество акушерских осложнений и травм головного мозга у детей увеличивается среди взрослых пациентов с шизофренией по сравнению с пациентами с манией. 43 Эти факторы риска не могут быть специфичными для шизофрении; возможно, что они также предрасполагают к другим психическим расстройствам, таким как аффективные расстройства. 32, 44

Психосоциальные факторы во время беременности и родов

Некоторые исследования предполагают связь между дородовым стрессом и шизофренией.Было обнаружено, что дети матерей, чей муж умер во время беременности, имеют значительно более высокий уровень шизофрении по сравнению с детьми, потерявшими отца в младенчестве на первом году жизни. 45 В Нидерландах было обнаружено, что уровень заболеваемости шизофренией очень немного выше у людей, подвергшихся in utero войне и наводнению, чем у контрольных субъектов. 46, 47

В когорте родившихся в Северной Финляндии 1966 г. риск более поздней шизофрении среди нежеланных детей был повышен 2.В 4 раза по сравнению с разыскиваемыми или несвоевременными детьми, даже после поправки на смешение социально-демографических, беременных и перинатальных переменных. 48 Нежелательность может быть маркером признаков, связанных с риском у матери или ребенка. В той же когорте уровень шизофрении у потомков матерей с антенатальной депрессией был повышен в 1,5 раза, но эта связь не была статистически значимой. 49, 50 Те матери больных шизофренией, у которых есть психотические родственники первой степени родства, страдали депрессивным настроением во время беременности в два раза чаще, чем другие матери.Семейный риск психоза, включая генетический риск психоза, может объяснить повышенную распространенность депрессивного настроения во время беременности среди матерей потомков, у которых развилась шизофрения.

Возможные факторы риска шизофрении в детском и подростковом возрасте

Нарушения раннего развития

Проспективно собранные измерения преморбидной функции неизменно выявляют нейромоторные аномалии и задержки в развитии.В британской когорте родившихся в 1946 году детей с прешизофренией было обнаружено отставание моторного и речевого развития к возрасту 2 лет. 51 В когорте родившихся в Северной Финляндии 1966 года возраст, в котором дети научились стоять, ходить и приучать себя к горшку, был связан с последующим риском шизофрении и других психозов; более ранние вехи снижали риск, тогда как более поздние вехи увеличивали его. 52 Пушка и др. 53 показали, в когорте новорожденных из Новой Зеландии, что дети, у которых развилось шизофреноформное расстройство, постоянно имели плохую двигательную функцию по сравнению с повторными измерениями в детстве.В новаторском исследовании с использованием домашних фильмов, снятых в детстве, люди до шизофрении могли отличаться от своих здоровых братьев и сестер по зрителям, которые были слепы к психиатрическим результатам. 54

Урбанизация

Согласно Бойделлу и Мюррею, 55 , существуют убедительные доказательства, по крайней мере, в западных странах, что рождение в городе и / или проживание в городе в детстве связано с повышенным риском шизофрении.В шведском исследовании заболеваемость шизофренией была выше среди мужчин, выросших в городах, по сравнению с мужчинами, выросшими в сельской местности. 56 Было обнаружено, что в Дании риск шизофрении в столице вдвое выше, чем в сельской местности. 57 Причина этой находки неизвестна. Некоторые гипотетические объяснения, которые могут объяснить различия между городом и деревней, включают дородовые и послеродовые инфекции, избирательную миграцию, генетические факторы и различия в доступности психиатрических услуг 57 .

Миграция

Миграция связана с повышенным риском шизофрении, особенно среди второго поколения, рожденного на новой родине. 55 Было обнаружено, что у людей африканского и карибского происхождения, проживающих в Великобритании, заболеваемость шизофренией увеличивается в 2,4–18 раз. 58 Среди других возможных объяснений были сообщения, связывающие социальную изоляцию с шизофренией. 55 Сообщается, что уровень заболеваемости среди мигрантов значительно выше, чем среди лиц местного происхождения, при этом медиана коэффициента заболеваемости составляет 4.6. 10

Прочие факторы окружающей среды семьи

В британской когорте родившихся за 1946 год шизофрения у потомства была связана с проблемами в общем понимании матерью своих детей и их воспитании (отношение шансов 5,8). 51 Goldstein 59 пришел к выводу, что отклонение от общения в семье увеличивает риск шизофрении. Положительные отношения как с матерью, так и с отцом могут защитить от шизофрении среди детей из группы высокого риска. 60 Эти находки можно объяснить взаимодействием ген-среда.

В финских исследованиях некоторые возможные стрессовые факторы обычно не связывают с шизофренией. Очень раннее временное разлучение с родителями и перевод в соответствующие дома престарелых сразу после рождения из-за туберкулеза в семье не предсказывали шизофрению, 61 , равно как и проживание в неполной семье в детстве, 62 низкий социально-экономический статус , 63 или размер семьи происхождения и множественности. 64 Связь между детским социально-экономическим статусом и шизофренией еще полностью не решена. 65 В некоторых исследованиях было обнаружено, что низкий или высокий социально-экономический статус в семье происхождения является, по крайней мере, умеренным фактором риска шизофрении, в то время как другие исследования не сообщают о повышенном риске. 65

Лишь несколько детских инфекций были связаны с шизофренией, и с разными результатами. В когорте родившихся в Северной Финляндии в 1966 году была обнаружена связь между вирусными инфекциями центральной нервной системы у детей и шизофренией. 66 Инфекции могли нарушить функционирование нервных клеток или иммунный ответ. Однако в британской когорте родившихся в 1958 году шизофрения не была связана с обычным детским заболеванием, а была связана с неврологическими легкими симптомами и ранее перенесенным менингитом и туберкулезом. 67 В другом финском исследовании не было обнаружено, что вирусологически подтвержденные инфекции центральной нервной системы у детей увеличивают риск шизофрении. 68

Преморбидное злоупотребление каннабисом

Шизофрения связана с дисфункцией дофаминергической, серотонинергической и глутаматергической нейротрансмиссии, на которую также может влиять злоупотребление психоактивными веществами. 69 Употребление каннабиса было связано с несколько повышенным риском шизофрении в зависимости от дозы у 50 000 шведских призывников (скорректированное отношение шансов для линейной тенденции составило 1,2). 70 В обзоре Arseneault et al. 71 из пяти проспективных популяционных исследований, употребление каннабиса, по оценкам, дает общее двукратное увеличение относительного риска поздней шизофрении на индивидуальном уровне. В частности, курильщики каннабиса с генетической уязвимостью или некоторыми исходными психиатрическими симптомами имеют повышенный риск шизофрении. 72 На уровне населения прекращение употребления каннабиса может снизить заболеваемость шизофренией примерно на 8%, если существует причинно-следственная связь. 71 При исследовании 2400 молодых немцев было установлено, что употребление каннабиса вызывает умеренное повышение риска психотических симптомов (при последующем наблюдении через 4 года скорректированное отношение шансов составило 1,7), но оказывает гораздо более сильное влияние на лица с признаками предрасположенности к психозу. 73

Преморбидная когнитивная и учебная успеваемость

Больные шизофренией, если рассматривать их как группу, имеют интеллектуальные нарушения, некоторые из которых предшествуют появлению психотических симптомов.Было обнаружено, что люди, у которых позже развивается шизофрения, показывают результаты ниже среднего по стандартным показателям интеллекта в детстве, подростковом и юношеском возрасте и демонстрируют более низкий преморбидный IQ, чем у населения в целом (обзор Aylward et al. 74 ). чем выше IQ, тем выше риск развития шизофрении в дальнейшем. 51, 75, 76

Плохая успеваемость в школе может рассматриваться как преморбидный признак. Повторная оценка, трудности с завершением последнего уровня школьного образования, а также социальные и поведенческие трудности также оказались факторами риска развития шизофрении. 75 В когорте родившихся в Северной Финляндии в 1966 году у 14-летних детей, которые были ниже ожидаемого нормального уровня, вероятность развития шизофрении в три раза выше, чем у учащихся нормального класса, но с низкими школьными оценками (по оценке учителей по оценке успеваемости). ) не предсказал шизофрению. 75 Преемственность развития, на которую указывает раннее отклонение в развитии на первом году жизни, связанное с более низкой успеваемостью в школе в возрасте 16 лет, была обнаружена сильнее у детей, у которых психозы развиваются в более позднем возрасте, чем у детей нормальной контрольной группы и тех, кто был госпитализирован. для непсихотического психического расстройства. 76, 77

Нейроанатомические отклонения

Шизофрения связана с нейроанатомическими аномалиями. До сих пор неясно, предшествуют ли они появлению симптомов или прогрессивно развиваются во время болезни. 78 Было проведено одно исследование, в котором магнитно-резонансные изображения мозга были получены от 75 субъектов, которые находились в группе сверхвысокого риска развития психоза. 78 Было обнаружено, что некоторые аномалии серого вещества, связанные с психозом, предшествуют появлению явных симптомов.Было обнаружено, что у субъектов, у которых развился психоз, было меньше серого вещества в правой медиальной височной, боковой височной и нижней лобной коре и в поясной коре с обеих сторон, чем у лиц, у которых болезнь не развивалась. 78 Нейробиологические процессы ухудшения, вызывающие шизофрению, могут быть активными за 1-2 года до фактического начала болезни и через 2-3 года после ее начала. 22

Модель развития нервной системы

Развитие мозга начинается антенатально и продолжается в детстве и подростковом возрасте, а структуры мозга могут зависеть от сочетания биологических событий и психосоциальных факторов. 79 Ранние аномалии могут оказывать неблагоприятное воздействие на развитие нервной системы и аберрантную нервную систему, что в конечном итоге приводит к психопатологии. 80 Расстройства, характеризующиеся этим процессом, которые обычно проявляются в течение первых нескольких лет жизни, традиционно называются нарушениями развития нервной системы; примеры — аутизм и фенилкетонурия. Когда появились доказательства того, что шизофрения характеризовалась не только психотическими симптомами, которые появились в подростковом и раннем взрослом возрасте, но и во многих случаях имели место отклонения (когнитивные, поведенческие и морфологические), относящиеся к раннему детству и пери- и даже пренатальному периоду , была предложена модель патогенеза нервного развития. 81, 82 Модель развития нервной системы оказалась чрезвычайно влиятельной в исследованиях шизофрении, и многочисленные исследования предоставили доказательства, подтверждающие ее принципы. Однако, несмотря на это, ключевые патофизиологические нарушения при заболевании и их точная связь с предполагаемыми этиологическими факторами до сих пор четко не изучены. На рисунке 1 показана модель развития на протяжении жизни с возможными этиологическими компонентами и компонентами течения болезни. 83 Рисунок 1 был изменен из статьи Исоханни и др. . 83

Рис. 1

Модель развития шизофренических психозов на протяжении всей жизни с возможными этиологическими компонентами и компонентами течения болезни. Изменено из Isohanni M, Isohanni I, Koponen M, et al. , (2004) Текущие отчеты психиатрии 6 , 168–75. Разрешение получено от правообладателя.

Рис. 1

Модель развития шизофренических психозов на протяжении всей жизни с возможными этиологическими компонентами и компонентами течения болезни.Изменено из Isohanni M, Isohanni I, Koponen M, et al. , (2004) Текущие отчеты психиатрии 6 , 168–75. Разрешение получено от правообладателя.

Обсуждение

Шизофрения — этиологически гетерогенный синдром, который обычно явно проявляется в подростковом и раннем взрослом возрасте, но во многих случаях незначительные нарушения нейроинтегративной функции присутствуют с рождения.

Можно провести различие, по крайней мере теоретически, между индикаторами риска, которые являются проявлениями риска, но не сами по себе причинными факторами, и модификаторами риска, которые находятся на прямом причинном пути.На практике бывает очень сложно различить эти два понятия. Несмотря на то, что в исследованиях ранних факторов риска шизофрении, как правило, вносились поправки на смешанные факторы, все еще может быть много модификаторов риска, которые еще не были изучены. Прогнозирование в смысле поиска ранних причин или фрагментов причин полностью отличается от попыток предсказать, кто заболеет шизофренией, и последнее искусство в решающей степени зависит от того, на какую группу населения изучается. Риск шизофрении, по-видимому, значительно выше в случае близкого родства с больным человеком, чем у тех, кто подвергается воздействию предполагаемых факторов окружающей среды, описанных выше. 4 Тем не менее, даже семейный риск с историей близкого психотического родственника может быть бесполезен для практических целей прогнозирования и первичной профилактики среди населения в целом.

Можно подумать, что сложность прогнозирования того, у кого может развиться шизофрения, помешает проведению первичных профилактических вмешательств. Даже в этом случае утверждалось, что, по крайней мере, теоретически возможно снизить риск развития шизофрении с помощью общей политики в области здравоохранения, способствующей положительным тенденциям во время беременности, родов, детства и подросткового возраста, которые могут принести пользу здоровью и психическому здоровью на протяжении всей жизни. 84– 86 . Тем не менее, на частоту шизофрении может повлиять индустриализация и общее развитие страны от бедности к богатству за счет сложной комбинации эффектов, таких как цефалопазовая диспропорция, вторичная по отношению к изменениям в питании, и увеличение выживаемости младенцев после улучшения акушерской и неонатальной помощи. 87

Кажется разумным, что информация о риске употребления запрещенных наркотиков (особенно каннабиса) должна предоставляться подросткам и (молодым) взрослым, особенно тем, кто находится в семейном риске психоза или проявляет неспецифические продромальные признаки.Одним из конкретных предложений может быть усиление внимания и ухода во время беременности и родов для матерей с психозом, а также для матерей, у которых был психотический близкий родственник, хотя эффективность таких конкретных вмешательств, как это, еще не было проверено. В клинических условиях полезно обозначить возможные ранние факторы риска, по крайней мере, семейный риск психоза, особенно у детей, подростков и молодых взрослых психически больных. Следует также приложить усилия для выявления и попытки найти хорошие модели для лечения пациентов с продромальными симптомами высокого риска в предначальной фазе шизофрении, 88 , даже если такая практика и вторичная профилактика могут сопровождаться риском побочных эффектов шизофрении. введенное лечение, стресс и стигматизация 89 .Кроме того, в будущем у нас могут появиться прогностические модели, объединяющие данные генетических факторов шизофрении, антенатальных факторов риска, детского и подросткового развития и клинической симптоматики, а также структурных и функциональных аномалий мозга.

Благодарности

Работа была поддержана грантами Фонда Сигри и Ане Гилленберг, Фонда Ялмари и Раухи Ахокас, Финской академии, Фонда Сигрид Джуселиус и Медицинского исследовательского института Стэнли.

Список литературы 1

(

2001

)

Brave New Brain. Преодоление психических заболеваний в эпоху генома

. Нью-Йорк: Oxford University Press, 2

, Schultz SK, Andreasen NC (

2003

) Симптомы шизофрении. В: Hirsch SR, Weinberger D (eds)

Schizophrenia.

Оксфорд: Блэквелл,

25

–33.3

, Jones P (

1996

) Шизофрения. J

Neurol Neurosurg Psychiatry

,

60

,

604

–13,4

, О’Донован М.С., Готтесман II (

2004

) Шизофрения. В: McGuffin P, Owen MJ, Gottesman II (eds)

Psychiatric Genetics and Genomics

. Оксфорд: Oxford University Press,

247

–66,5

, an der Heiden W (

2003

) Течение и исход шизофрении.В: Hirsch SR, Weinberger D (eds)

Schizophrenia

. Оксфорд: Блэквелл,

101

–41,6

, Koskinen J, Veijola J et al. (

2005

) Излечение от шизофренических психозов в когорте родившихся в Северной Финляндии в 1966 году.

J Clin Psychiatry

,

66

,

375

–83,7

, Wanderling J (

2000

) Пересмотр различия между развитыми и развивающимися странами в течении и исходе шизофрении: результаты ISoS, совместного последующего проекта ВОЗ.Международное исследование шизофрении.

Schizophr Bull

,

26

,

835

–46,8

, Kahn RS, Selten JP (

2003

) Половые различия в риске шизофрении: данные метаанализа.

Arch Gen Psychiatry

,

60

,

565

–71,9

(

2003

) Продромальный период, начало и раннее течение шизофрении. В: Murray RM, Jones PB, Susser E, van Os J, Cannon M (eds)

Эпидемиология шизофрении

.Кембридж: Издательство Кембриджского университета,

124

–47.10

, Saha S, Welham J, El Saadi O, MacCauley C, Chant D (

2004

) Систематический обзор заболеваемости шизофренией: распределение показателей и влияние пола, городской принадлежности, статуса мигранта и методологии.

BMC Med

,

2

,

13.

Доступно в Интернете по адресу: http://www.biomedcentral.com/1741-7015/2/1311

(

1995

) От невропатологии к нервному развитию.

Ланцет

,

346

,

552

–7,12

, Мюррей Р.М. (

1998

) Неонатальное происхождение шизофрении.

Arch Dis Child

,

78

,

1

–3,13

, Cotter D, Bramon E, Murray RM (

2002

) Является ли шизофрения результатом процессов развития или дегенеративных процессов?

J Neural Transm

,

63

(Suppl),

129

–47.14

(

1991

)

Schizophrenia Genesis. Истоки безумия

. Нью-Йорк: W.H. Freeman.15

, Маршалл Э.Дж., Coid B и др. (

1999

) Оценка наследственности психотических расстройств: серия психозов близнецов Модсли.

Arch Gen Psychiatry

,

56

:

162

–8,16

, Гулд Т.Д. (

2003

) Концепция эндофенотипа в психиатрии: этимология и стратегические намерения.

Am J Psychiatry

,

160

:

636

–45,17

, Левинсон Д.Ф., Wise LH и др. (

2003

) Мета-анализ сканирования генома шизофрении и биполярного расстройства. Часть II: Шизофрения.

Am J Hum Genet

,

73

,

34

–48,18

, Wynne LC, Sorri A et al. (

2004

) Взаимодействие генотипа и окружающей среды при расстройстве шизофренического спектра.Долгосрочное наблюдение за финскими усыновленными.

Br J Психиатрия

,

184

,

216

–22,19

(

1997

) Ранние истоки шизофрении.

Br Мед. Бык

,

53

,

135

–55,20

, Isohanni I, Koponen H et al. (

2004

) Предвестники психоза. Curr

Psychiatry Rep

,

6

,

168

–75.21

, Кендлер К.С. (

2005

) Шизофрения: генетика. В: Sadock BJ, Sadock VA (eds)

Комплексный учебник по психиатрии Каплана и Садока

(8-е изд.), Vol. 1. Филадельфия, Пенсильвания: Lippincott – Williams & Wilkins,

1354

–7022

, Johannessen JO (

1996

) Раннее выявление и лечение шизофрении: обоснование.

Schizophrenia Bull

,

22

,

201

–22.23

, О’Донован М.С., Оуэн М.Дж. (

2005

) Генетика шизофрении и биполярного расстройства: рассекающий психоз.

J Med Genet

,

42

,

193

–204,24

, Shaw SH, Crow TJ et al. (

2002

) Сканирование всего генома на сцепление с хромосомными областями в 382 парах братьев и сестер с шизофренией или шизоаффективным расстройством.

Am J Psychiatry

,

159

,

803

–12,25

, Wynne LC, Läksy K et al. (

2003

) Генетические границы спектра шизофрении: данные исследования шизофрении в финских приемных семьях.

Am J Psychiatry

,

160

,

1587

–94,26

, Gottesman II (

2000

) Двойные исследования шизофрении: от согласований лука и стрел до звездных войн Mx и функциональной геномики.

Am J Med Genet

,

97

,

12

–17.27

(

2000

) Исследования близнецов при шизофрении с особым упором на цифры соответствия.

Am J Med Genet

,

97

,

4

–11.28

, Eaves LJ (

1986

) Модели совместного воздействия генотипа и окружающей среды на предрасположенность к психическим заболеваниям.

Am J Psychiatry

,

143

,

279

–89.29

, Wynne LC, Sorri A et al. (

2002

) Взаимодействие генотипа и окружающей среды в исследовании финской приемной семьи. Взаимодействие между генами и окружающей средой? В: Häfner H (ed)

Риск и защитные факторы при шизофрении

. Дармштадт: Steinkopff Verlag,

29

–38.30

J, Marcekis M (

1998

) Экогенетика шизофрении.

Schizophr Res

,

32

,

127

–35.31

, Wynne LC, Hakko H и др. (

2004

) Взаимодействие генетического риска и коммуникационного отклонения приемных родителей: продольное прогнозирование психических расстройств приемных родителей.

Psychol Med

,

34

,

1531

–42.32

, Kendell R, Susser E, Jones P (

2003

) Пренатальные и перинатальные факторы риска шизофрении.В: Murray RM, Jones PB, Susser E, van Os J, Cannon M (eds)

Эпидемиология шизофрении

. Кембридж: Издательство Кембриджского университета,

74

–99,33

, Миллер Дж., Роулингс Р., Йолкен Р.Х. (

1997

) Сезонность рождений при шизофрении и биполярном расстройстве: обзор литературы.

Schizophr Res

,

28

,

1

–38,34

, Begg MD, Gravenstein S et al. (

2004

) Серологические доказательства пренатального гриппа в этиологии шизофрении.

Arch Gen Psychiatry

,

61

,

774

–80,35

, Machon RA, Huttunen MO, Bonett D (

1988

) Шизофрения взрослых после пренатального контакта с эпидемией гриппа.

Arch Gen Psychiatry

,

45

,

189

–92,36

, Sham P, Takei N, Glover G, Murray RM (

1991

) Шизофрения после внутриутробного воздействия эпидемии гриппа A2 1957 года.

Ланцет

,

337

,

1248

–50,37

, Done DJ (

1992

) Пренатальный контакт с гриппом не вызывает шизофрении.

Br J Психиатрия

,

161

,

390

–3,38

, Коэн П., Гринвальд С., Сассер Э. (

2000

) Неэффективный психоз после пренатального контакта с краснухой.

Am J Psychiatry

,

157

,

438

–43.39

, Neugebauer R, Hoek HW et al. (

1996

) Шизофрения после дородового голода. Дополнительные доказательства.

Arch Gen Psychiatry

,

53

,

25

–31,40

, Verdoux H, Takei N et al. (

1999

) Шизофрения и осложнения беременности и родов: метаанализ индивидуальных данных пациентов.

Schizophr Bull

,

25

,

413

–23.41

, Jones PB, Murray RM (

2002

) Акушерские осложнения и шизофрения: исторический и метааналитический обзор.

Am J Psychiatry

,

159

,

1080

–92,42

, Rantakallio P, Hartikainen A-L, Isohanni M, Sipilä P (

1998

) Шизофрения как отдаленный исход беременности, родов и перинатальных осложнений: 28-летнее наблюдение за общей когортой рождений населения Северной Финляндии 1966 года.

Am J Psychiatry

,

155

,

355

–64,43

, Bamidele R, Raji O (

1994

) Ранняя травма мозга и шизофрения у нигерийских пациентов.

Am J Psychiatry

,

151

,

368

–71,44

, Cardascia L, Zen T et al. (

2000

) Акушерские осложнения у пациентов с депрессией — популяционное исследование случай-контроль. J

Аффектные расстройства

,

61

,

101

–6,45

, Niskanen P (

1978

) Пренатальная потеря отца и психические расстройства.

Arch Gen Psychiatry

,

35

,

429

–31,46

J, Selten JP (

1998

) Пренатальное воздействие материнского стресса и последующей шизофрении. Вторжение в Нидерланды в мае 1940 года.

Br J Психиатрия

,

172

,

324

–6,47

, van der Graaf Y, van Duursen R, Gispen-de Wied CC, Kahn RS (

1999

) Психотическое заболевание после внутриутробного воздействия голландского наводнения 1953 года.

Schizophr Res

,

35

,

243

–5,48

, Рантакаллио П., Исоханни М., Джонс П., Партанен У. (

1996

) Нежелательность беременности и шизофрения у ребенка.

Br J Психиатрия

,

169

,

637

–40,49

(

2003

) Разделение родителей при рождении и депрессивное настроение матери в связи с беременностью, шизофренией и преступностью в потомстве.

Acta Universitatis Ouluensis Medica D

,

740

. Оулу: Издательство Университета Оулу Доступно в Интернете по адресу: http://herkules.oulu.fi/isbn9514270800.50

, Вейола Дж., Рантакаллио П., Йокелайнен Дж., Джонс П. Б., Исоханни М. (

2004

) Шизофрения у потомков матерей с антенатальной депрессией — 31 год наблюдения в когорте рожденных в Северной Финляндии в 1966 году.

Schizophr Res

,

66

,

79

–81,51

, Роджерс Б., Мюррей Р., Мармот М. (

1994

) Факторы риска развития ребенка для взрослой шизофрении в британской когорте 1946 года рождения.

Ланцет

,

344

,

1398

–1402,52

, Jones PB, Moilanen K et al. (

2001

) Ранние этапы развития шизофрении и других психозов у ​​взрослых.31-летнее наблюдение когорты родившихся в Северной Финляндии в 1966 году.

Schizophr Res

,

52

,

1

–19,53

, Caspi A, Moffit TE и др. (

2002

) Доказательства раннего детства, нарушения общего развития, специфичные для шизофрениформного расстройства, получены в когорте продольных рождений.

Arch Gen Psychiatry

,

59

,

449

–56,54

, Lewine RJ (

1990

) Прогнозирование шизофрении у взрослых на основе домашних фильмов пациентов.

Am J Psychiatry

,

147

,

1052

–6,55

, Мюррей Р. (

2003

) Урбанизация, миграция и риск шизофрении. В: Murray RM, Jones PB, Susser E, van Os J, Cannon M (eds)

Эпидемиология шизофрении

. Кембридж: Издательство Кембриджского университета,

49

–67,56

, Дэвид А., Андреассон С., Аллебек П. (

1992

) Шизофрения и городская жизнь.

Ланцет

,

340

,

137

–40,57

, Pedersen CB, Westergaard T et al. (

1999

) Влияние семейного анамнеза, места и времени рождения на риск шизофрении.

N Engl J Med

,

340

,

603

–8,58

, Маккензи К., Маллен Р., Мюррей Р. (

1999

) Ямайский психиатр оценивает диагнозы в лондонской психиатрической больнице.

Br J Психиатрия

,

175

,

283

–5,59

(

1987

) Проект высокого риска Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе.

Schizophr Bull

,

13

,

505

–14,60

, ЛаБри Дж., Картер Дж. и др. (

2002

) Восприятие родительско-детских отношений в семьях с высоким риском и исход шизофрении у взрослых потомков.

J Psychiatr Res

,

36

,

41

–7.61

, Veijola J, Joukamaa M et al. (

2003

) Разлучение с матерью при рождении и шизофрения — долгосрочное наблюдение за детьми из финского дома рождественских тюленей.

Schizophr Res

,

60

,

13

–19,62

, Sauvola A, Moring J et al. (

1998

) Психиатрические расстройства, леченные в стационаре, у взрослых с неполным и неполным семейным прошлым: 28-летнее наблюдение когорты родившихся в Северной Финляндии 1966 года.

Fam Process

,

37

,

335

–44,63

, Isohanni M, Moring J et al. (

1997

) Повышен ли риск ранней шизофрении у детей в высшем социальном классе?

Schizophr Res

,

23

,

245

–52,64

, Mäkikyrö T, Jokelainen J, Nieminen P, Järvelin M-R, Isohanni M (

2000

) Связана ли большая множественность с психическими расстройствами, которые лечат потомков в больницах? 28-летнее наблюдение когорты родившихся в Северной Финляндии 1966 г.

Социальная психиатрия Психиатр Эпидемиол

,

35

,

104

–8,65

, Susser E (

2003

) Изучение социально-экологических влияний при шизофрении: концептуальные и дизайнерские проблемы. В: Murray RM, Jones PB, Susser E, van Os J, Cannon M (eds)

Эпидемиология шизофрении

. Кембридж: Издательство Кембриджского университета,

5

–17,66

, Rantakallio P, Veijola J, Jones P, Jokelainen J, Isohanni M (

2004

) Инфекции центральной нервной системы в детском возрасте и риск шизофрении.

Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci

,

254

,

9

–13,67

, Done DJ, Crow TJ (

2002

) Психозы взрослых, общие детские инфекции и неврологические легкие признаки в национальной когорте новорожденных.

Br J Психиатрия

,

181

,

387

–92,68

, Mautemps N, Haukka J, Hovi T, Lönnqvist J (

2003

) Вирусные инфекции центральной нервной системы у детей и шизофрения у взрослых.

Am J Psychiatry

,

160

,

1183

–5,69

, Tzavara ET, Carruthers R et al. (

2003

) Различные психотомиметики действуют через общий сигнальный путь.

Наука

,

302

,

1412

–15,70

, Аллебек П., Андреассон С., Лундберг И., Льюис Г. (

2002

) Самостоятельно сообщалось об употреблении каннабиса как фактора риска шизофрении у шведских призывников 1969 года: историческое когортное исследование.

BMJ

,

325

,

1199.

71

, Кэннон М., Виттон Дж., Мюррей Р.М. (

2004

) Причинная связь между каннабисом и психозом: изучение доказательств.

Br J Психиатрия

,

184

,

110

–17,72

, Греч А., Филлипс Р и др. (

2003

) Какая связь между злоупотреблением психоактивными веществами и шизофренией? В: Murray RM, Jones PB, Susser E, van Os J, Cannon M (eds)

Эпидемиология шизофрении

.Кембридж: Издательство Кембриджского университета,

317

–42,73

, Krabbendam L, Spauwen J, Kaplan C, Lieb R, Wittchen H-U, van Os J (

2005

) Проспективное когортное исследование употребления каннабиса, предрасположенности к психозу и психотических симптомов у молодых людей.

BMJ

,

330

,

11

–14,74

, Walker E, Battes B (

1984

) Интеллект и шизофрения: метаанализ исследования.

Schizophr Bull

,

10

,

430

–59,75

, Ярвелин М.-Р, Ниеминен Р и др. (

1998

) Успеваемость в школе как предиктор психиатрической госпитализации во взрослой жизни. 28-летнее наблюдение в финской когорте родившихся в 1966 году.

Psychol Med

,

28

,

967

–74,76

, Исоханни И., Исоханни М., Джонс П. (

2003

) Школа и шизофрения — обзор.В: Grispini A (ed)

Профилактические стратегии для шизофренических расстройств

. Рим: Джованни Фиорити,

244

–68,77

, Murray G, Jokelainen J, Croudace T, Jones PB (

2004

) Устойчивость маркеров развития в детстве и подростковом возрасте и риск шизофренических психозов во взрослой жизни. 34-летнее наблюдение когорты родившихся в Северной Финляндии 1966 г.

Schizophr Res

,

71

,

213

–25.78

, Velakoulis D, McGorry PD et al. (

2003

) Нейроанатомические отклонения до и после начала психоза: поперечное и продольное сравнение МРТ.

Ланцет

,

361

,

281

–8,79

(

2001

) Обзор роли мозга в когнитивном развитии человека.

Brain Cogn

,

45

,

44

–51.80

, Cannon TD (

1999

) Процессы нервного развития в онтогенезе и эпигенезе психопатологии.

Dev Psychopathol

,

11

,

375

–93,81

, Lewis SW (

1987

) Является ли шизофрения расстройством психического развития?

BMJ Clin Res Ed

,

295

,

681

–2,82

(

1987

) Влияние нормального развития мозга на патогенез шизофрении. Arch

Gen Psychiatry

,

44

,

660

–9,83

, Isohanni I, Koponen H et al. (

2004

) Предвестники психоза.

Curr Psychiatry Rep

,

6

,

168

–75,84

, Haukka JK, Tanskanen AJ, Lönnqvist JK (

1999

) Снижение заболеваемости шизофренией среди финских когорт, родившихся с 1954 по 1965 год. Arch

Gen Psychiatry

,

56

,

733

–40,85

, Jones P, Mäkikyrö T, Moring J, Rantakallio P, Isohanni M (

2000

) Ранняя ассоциация шизофрении в общей когорте родившихся населения Северной Финляндии 1966 года.

Int J Психическое здоровье

,

29

,

84

–90,86

(

2003

) Профилактика шизофрении — несбыточная мечта.В: Murray RM, Jones PB, Susser E, van Os J, Cannon M (eds)

Эпидемиология шизофрении.

Кембридж: Издательство Кембриджского университета,

427

–39,87

(

1995

) Временные тенденции в шизофрении: изменения акушерских факторов риска с индустриализацией.

Schizophr Bull

,

21

,

483

–500,88

, Миллер Т.Дж., Вудс С.В. (

2001

) Предварительное выявление и исследование вмешательства при шизофренических психозах: текущие оценки пользы и риска.

Schizophr Bull

,

27

:

563

–70,89

, Юнг А., Филлипс Л. (

2001

) Этика и раннее вмешательство при психозах: не отставать от темпа и идти в ногу.

Schizophr Res

,

51

:

17

–29.

Заметки автора

* Кафедра психиатрии, Университет Оулу, Финляндия, † Кафедра психиатрии, Университетская больница Оулу, Финляндия, Психиатрическая больница Муурола, Финляндия, § Кафедра психиатрии, Кембриджский университет, Великобритания, и ¶ Кафедра диагностической радиологии, Университет Оулу Больница

© Автор 2005.Опубликовано Oxford University Press от имени Британского Совета. Все права защищены. Для получения разрешений обращайтесь по электронной почте: [email protected]

Генетическая предрасположенность к шизофрении, связанная с повышенным употреблением каннабиса

  • 1

    Управление Организации Объединенных Наций по наркотикам и преступности. Всемирный доклад о наркотиках, 2013 г. . Организация Объединенных Наций: Нью-Йорк, Нью-Йорк, США, 2013.

  • 2

    Грин Б., Янг Р., Кавана Д. Распространенность употребления и злоупотребления каннабисом среди людей с психозами. Br J Psychiatry 2005; 187 : 306–313.

    Артикул Google ученый

  • 3

    Макгуайр П.К., Джонс П., Харви И., Беббингтон П., Тун Б., Льюис С. и др. . Каннабис и острый психоз. Schizophr Res 1994; 13 : 161–167.

    CAS Статья Google ученый

  • 4

    Торникрофт Г. Каннабис и психоз.Есть ли эпидемиологические доказательства ассоциации? Br J Psychiatry 1990; 157 : 25–33.

    CAS Статья Google ученый

  • 5

    Тьен А.Ю., Энтони Дж. Эпидемиологический анализ употребления алкоголя и наркотиков как факторов риска психотических переживаний. J Nerv Ment Dis 1990; 178 : 473–480.

    CAS Статья Google ученый

  • 6

    D’Souza DC, Perry E, MacDougall L, Ammerman Y, Cooper T, Wu YT et al .Психотомиметические эффекты внутривенного введения дельта-9-тетрагидроканнабинола у здоровых людей: последствия для психоза. Neuropsychopharmacology 2004; 29 : 1558–1572.

    CAS Статья Google ученый

  • 7

    Моррисон П.Д., Зойс В., Маккеун Д.А., Ли Т.Д., Холт Д.В., Пауэлл Дж. Ф. и др. . Острые эффекты синтетического внутривенного дельта-9-тетрагидроканнабинола на психоз, настроение и когнитивные функции. Psychol Med 2009; 39 : 1607–1616.

    CAS Статья Google ученый

  • 8

    van Os J, Bak M, Hanssen M, Bijl RV, de Graaf R, Verdoux H. Употребление каннабиса и психоз: продольное популяционное исследование. Am J Epidemiol 2002; 156 : 319–327.

    CAS Статья Google ученый

  • 9

    Regier DA, Farmer ME, Rae DS, Locke BZ, Keith SJ, Judd LL et al .Коморбидность психических расстройств со злоупотреблением алкоголем и другими наркотиками. Результаты исследования эпидемиологического водосбора (ECA). JAMA 1990; 264 : 2511–2518.

    CAS Статья Google ученый

  • 10

    Арсено Л., Кэннон М, Виттон Дж., Мюррей РМ. Причинно-следственная связь между каннабисом и психозом: изучение доказательств. Br J Psychiatry 2004; 184 : 110–117.

    Артикул Google ученый

  • 11

    МакГрат Дж., Велхэм Дж., Скотт Дж., Варгезе Д., Дегенхардт Л., Хаятбахш М.Р. и др. .Связь между употреблением каннабиса и исходами, связанными с психозом, с использованием анализа пар братьев и сестер в когорте молодых людей. Arch Gen Psychiatry 2010; 67 : 440–447.

    Артикул Google ученый

  • 12

    Zammit S, Allebeck P, Andreasson S, Lundberg I, Lewis G. Самооценка употребления каннабиса как фактора риска шизофрении у шведских призывников в 1969 году: историческое когортное исследование. BMJ 2002; 325 : 1199.

    Артикул Google ученый

  • 13

    Henquet C, Krabbendam L, Spauwen J, Kaplan C, Lieb R, Wittchen HU et al . Проспективное когортное исследование употребления каннабиса, предрасположенности к психозам и психотических симптомов у молодых людей. BMJ 2005; 330 : 11.

    Артикул Google ученый

  • 14

    Мур Т.Х., Заммит С., Лингфорд-Хьюз А., Барнс Т.Р., Джонс П.Б., Берк М. и др. .Употребление каннабиса и риск психотических или аффективных последствий для психического здоровья: систематический обзор. Lancet 2007; 370 : 319–328.

    Артикул Google ученый

  • 15

    Арсено Л., Кэннон М, Поултон Р., Мюррей Р., Каспи А., Моффит Т. Е.. Употребление каннабиса в подростковом возрасте и риск психоза у взрослых: продольное проспективное исследование. BMJ 2002; 325 : 1212–1213.

    Артикул Google ученый

  • 16

    Вос Т., Флаксман А.Д., Нагави М., Лозано Р., Мишо С., Эззати М. и др. .Годы, прожитые с инвалидностью (YLD), из-за 1160 последствий 289 заболеваний и травм 1990–2010 гг .: систематический анализ для исследования глобального бремени болезней 2010 г. Lancet 2012; 380 : 2163–2196.

    Артикул Google ученый

  • 17

    Аддингтон Дж., Дучак В. Причины употребления психоактивных веществ при шизофрении. Acta Psychiatr Scand 1997; 96 : 329–333.

    CAS Статья Google ученый

  • 18

    Спенсер С., Касл D, Мичи, PT.Мотивы, поддерживающие употребление психоактивных веществ среди людей с психотическими расстройствами. Schizophr Bull 2002; 28 : 233–247.

    Артикул Google ученый

  • 19

    Ferdinand RF, Sondeijker F, van der Ende J, Selten JP, Huizink A, Verhulst FC. Употребление каннабиса предсказывает будущие психотические симптомы и наоборот. Наркомания 2005; 100 : 612–618.

    Артикул Google ученый

  • 20

    Фергюссон Д.М., Хорвуд Л.Дж., Риддер Е.М.Тесты причинно-следственных связей между употреблением каннабиса и психотическими симптомами. Наркомания 2005; 100 : 354–366.

    Артикул Google ученый

  • 21

    Compton MT, Furman AC, Kaslow NJ. Более низкие показатели негативных симптомов среди зависимых от каннабиса пациентов с расстройствами шизофренического спектра: предварительные данные из выборки афроамериканцев с первым эпизодом. Schizophr Res 2004; 71 : 61–64.

    Артикул Google ученый

  • 22

    Peralta V, Cuesta MJ. Влияние злоупотребления каннабисом на шизофреническую психопатологию. Acta Psychiatr Scand 1992; 85 : 127–130.

    CAS Статья Google ученый

  • 23

    Диксон Л., Хаас Дж., Вайден П.Дж., Суини Дж., Фрэнсис А.Дж. Злоупотребление наркотиками у больных шизофренией: клинические корреляты и причины использования. Am J Psychiatry 1991; 148 : 224–230.

    CAS PubMed Google ученый

  • 24

    Henquet C, Di Forti M, Morrison P, Kuepper R, Murray RM. Взаимодействие генов и окружающей среды между каннабисом и психозом. Schizophr Bull 2008; 34 : 1111–1121.

    Артикул Google ученый

  • 25

    Салливан П.Ф., Кендлер К.С., Нил М.К.Шизофрения как сложная черта — данные метаанализа исследований близнецов. Arch Gen Psychiatry 2003; 60 : 1187–1192.

    Артикул Google ученый

  • 26

    Рипке С., Сандерс А.Р., Кендлер К.С., Левинсон Д.Ф., Склар П., Холманс П.А. и др. . Полногеномное ассоциативное исследование выявило пять новых локусов шизофрении. Нат Генет 2011; 43 : 969–976.

    CAS Статья Google ученый

  • 27

    Рипке С., О’Душлейн С., Чемберт К., Моран Дж. Л., Калер А. К., Актерин С. и др. .Полногеномный ассоциативный анализ выявил 13 новых локусов риска шизофрении. Нат Генет 2013; 45 : 1150–1159.

    CAS Статья Google ученый

  • 28

    Кендлер К.С., Шмитт Э., Агген С.Х., Прескотт, Калифорния. Влияние генетики и окружающей среды на употребление алкоголя, кофеина, каннабиса и никотина с раннего подросткового возраста до среднего взрослого возраста. Arch Gen Psychiatry 2008; 65 : 674–682.

    Артикул Google ученый

  • 29

    Agrawal A, Lynskey MT. Генетическая эпидемиология употребления, злоупотребления и зависимости от каннабиса. Наркомания 2006; 101 : 801–812.

    Артикул Google ученый

  • 30

    Verweij KJ, Zietsch BP, Lynskey MT, Medland SE, Neale MC, Martin NG и др. . Влияние генетики и окружающей среды на начало употребления каннабиса и проблемное употребление: метаанализ исследований близнецов. Наркомания 2010; 105 : 417–430.

    Артикул Google ученый

  • 31

    Verweij KJ, Vinkhuyzen AA, Benyamin B, Lynskey MT, Quaye L, Agrawal A et al . Генетическая этиология начала употребления каннабиса: метаанализ общегеномных ассоциативных исследований и оценка наследуемости на основе SNP. Addict Biol 2013; 18 : 846–850.

    CAS Статья Google ученый

  • 32

    Перселл С.М., Рэй Н.Р., Стоун Дж.Л., Висшер П.М., О’Донован М.С., Салливан П.Ф. и др. .Общие полигенные вариации повышают риск шизофрении и биполярного расстройства. Nature 2009; 460 : 748–752.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 33

    Бухольц К.К., Хит АС, Мэдден, Пенсильвания. Переход к употреблению алкоголя у девочек-подростков: данные исследования близнецов-подростков в штате Миссури. Alcohol Clin Exp Res 2000; 24 : 914–923.

    CAS Статья Google ученый

  • 34

    Кнопик В.С., Хит А.С., Мэдден П.А., Бухольц К.К., Слуцке В.С., Нельсон ЕС и др. .Генетические эффекты на риск алкогольной зависимости: переоценка важности психиатрических и других наследственных факторов риска. Psychol Med 2004; 34 : 1519–1530.

    Артикул Google ученый

  • 35

    Heath AC, Whitfield JB, Martin NG, Pergadia ML, Goate AM, Lind PA et al . Исследование ассоциации риска алкоголизма в обществе с количественными признаками генома: результаты и последствия. Biol Psychiatry 2011; 70 : 513–518.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 36

    Medland SE, Nyholt DR, Painter JN, McEvoy BP, McRae AF, Zhu G et al . Общие варианты гена трихогиалина связаны с прямыми волосами у европейцев. Am J Hum Genet 2009; 85 : 750–755.

    CAS Статья Google ученый

  • 37

    Перселл С., Нил Б., Тодд-Браун К., Томас Л., Феррейра МАР, Бендер Д. и др. .PLINK: набор инструментов для анализа ассоциации всего генома и популяционного анализа сцепления. Am J Hum Genet 2007; 81 : 559–575.

    CAS Статья Google ученый

  • 38

    StataCorp. Статистическое программное обеспечение Stata: Выпуск 12. StataCorp LP: Колледж-Стейшн, Техас, США, 2011.

  • 39

    Смоллер Дж. У., Крэддок Н., Кендлер К., Ли PH, Нил Б. М., Нюрнбергер Д. И. и др. . Идентификация локусов риска с общим воздействием на пять основных психических расстройств: полногеномный анализ. Lancet 2013; 381 : 1371–1379.

    CAS Статья Google ученый

  • 40

    Фоти DJ, Котов Р., Гуй Л.Т., Бромет Э. Употребление каннабиса и течение шизофрении: 10-летнее наблюдение после первой госпитализации. Am J Psychiatry 2010; 167 : 987–993.

    Артикул Google ученый

  • 41

    Power RA, Wingenbach T, Cohen-Woods S, Uher R, Ng MY, Butler AW et al .Оценка наследственности сообщения о стрессовых жизненных событиях, зафиксированных общими генетическими вариантами. Psychol Med 2012; 43 : 1965–1971.

    Артикул Google ученый

  • 42

    Whitfield JB, Zhu G, Heath AC, Martin NG. Выбор места жительства: случайность, влияние семьи или гены? Twin Res Hum Genet 2005; 8 : 22–26.

    Артикул Google ученый

  • 43

    Винтер Т., Каприо Дж., Викен Р.Дж., Карвонен С., Роуз Р.Дж.Индивидуальные различия в подростковой религиозности в Финляндии: семейные эффекты зависят от пола и региона проживания. Twin Res 1999; 2 : 108–114.

    CAS Статья Google ученый

  • 44

    Hickman M, Vickerman P, Macleod J, Lewis G, Zammit S, Kirkbride J et al . Если каннабис вызвал шизофрению — сколько потребителей каннабиса необходимо предотвратить, чтобы предотвратить один случай шизофрении? Расчеты Англии и Уэльса. Наркомания 2009; 104 : 1856–1861.

    Артикул Google ученый

  • Генетическая предрасположенность к шизофрении может увеличить риск психоза от употребления каннабиса — ScienceDaily

    Давно известно, что у потребителей каннабиса психоз развивается чаще, чем у тех, кто его не употребляет, но до сих пор не совсем ясно, действительно ли каннабис вызывает психоз. психоз и, если да, то кто подвергается наибольшему риску. Новое исследование, опубликованное в журнале Translational Psychiatry исследователями из Центра наркологии и психического здоровья (CAMH) и Королевского колледжа Лондона, помогает пролить свет на оба вопроса.Исследование показывает, что, хотя у потребителей каннабиса был более высокий уровень психотических переживаний, чем у тех, кто его не употреблял, по всем направлениям, разница была особенно заметна среди людей с высокой генетической предрасположенностью к шизофрении.

    «Эти результаты важны, потому что они являются первым доказательством того, что люди, генетически предрасположенные к психозу, могут быть непропорционально затронуты каннабисом», — сказал ведущий автор доктор Майкл Вайнберг, научный сотрудник Центра нейроинформатики Крембила при CAMH.«И поскольку оценка генетического риска все еще находится на начальной стадии, истинное влияние генетики на взаимосвязь каннабиса и психоза может быть даже больше, чем то, что мы обнаружили здесь».

    Используя данные Британского Биобанка, крупномасштабной биомедицинской базы данных, содержащей подробную генетическую информацию и информацию о здоровье участников, авторы проанализировали взаимосвязь между генетикой, употреблением каннабиса и психотическими переживаниями у более чем 100 000 человек. Каждый человек сообщил о своей частоте употребления каннабиса в прошлом и о том, были ли у них когда-либо различные психотические переживания, такие как слуховые или зрительные галлюцинации.Исследователи также оценили генетический риск шизофрении каждого человека, посмотрев, какие из их мутаций ДНК были более распространены среди пациентов с шизофренией, чем среди населения в целом.

    В целом, люди, которые употребляли каннабис, на 50 процентов чаще сообщали о психотических переживаниях, чем люди, которые этого не делали. Однако это увеличение не было равномерным по всей исследуемой группе: среди пятой части участников с наивысшими показателями генетического риска шизофрении оно составляло 60 процентов, а среди пятых участников с самыми низкими показателями — только 40 процентов.Другими словами, люди, генетически предрасположенные к шизофрении, подвергались непропорционально высокому риску психотических переживаний, если они также в анамнезе употребляли каннабис.

    Примечательно, что из-за того, что о генетике шизофрении у небелого населения известно гораздо меньше, анализ исследования был ограничен самопровозглашенными белыми участниками. «Это исследование, хотя и ограниченное по своему охвату, является важным шагом вперед в понимании того, как употребление каннабиса и генетика могут взаимодействовать, чтобы влиять на риск психоза», — добавил старший автор д-р.Шриджой Трипати, независимый ученый из Центра нейроинформатики Крембил, который руководил исследованием. «Чем больше мы знаем о связи между каннабисом и психозом, тем больше мы можем информировать общественность о потенциальных рисках использования этого вещества.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *